前列腺癌诊疗指南一、前列腺癌的症状早期前列腺癌通常没有症状,但肿瘤侵犯或阻塞尿道、膀胱颈时,则会发生类似下尿路梗阻或刺激症状,严重者可能出现急性尿潴留、血尿、尿失禁。骨转移时会引起骨骼疼痛、病理性骨折、贫血、脊髓压迫导致下肢瘫痪等。二、前列腺癌的诊断可疑前列腺癌通常由前列腺直肠指检或血清前列腺特异性抗原(PSA)检查或经直肠前列腺超声波(TRUS)检查后再确定是否需进行前列腺活检。直肠指检、PSA检查和TRUS是目前公认的早期发现前列腺癌的最佳方法[1]。(一)直肠指检(Digital rectal examination,DRE)大多数前列腺癌起源于前列腺的外周带,DRE对前列腺癌的早期诊断和分期都有重要价值[2-3]。考虑到DRE可能影响PSA值,应在PSA抽血后进行DRE。(二)前列腺特异性抗原(Prostate-specific antigen,PSA)检查PSA作为单一检测指标,与DRE、TRUS比较,具有更高的前列腺癌阳性诊断预测率,同时可以提高局限性前列腺癌的诊断率和增加前列腺癌根治性治疗的机会。1.PSA检查时机:美国泌尿外科学会(AUA)和美国癌症学会(ASCO)建议50岁以上男性每年应接受例行DRE、PSA检查。对于有前列腺癌家族史的男性人群,应该从45岁开始进行每年一次的检查[4。6]。台湾地区专家共识,推行美国建议[7]。对50岁以上有下尿路症状的男性进行常规PSA和DRE检查,对于有前列腺癌家族史的男性人群,应该从45岁开始定期检查、随访。对DRE异常、有临床征象(如骨痛、骨折等)或影像学异常等应进行PSA检查PSA检测应在前列腺按摩后一周,直肠指检、膀胱镜检查、导尿等操作48小时后,射精24小时后,前列腺穿刺一个月后进行。PSA检测时应无急性前列腺炎、尿储留等疾病。2. PSA结果的判定:目前国内外比较一致的观点:血清总PSA>4.0ng/ml为异常。对初次PSA异常者建议复查。当血清总PSA介于4~10ng/ml时,发生前列腺癌的可能性大于25%左右。中国人前列腺癌发病率低,国内一组数据显示血清总PSA 4~10ng/ml时,前列腺癌穿刺阳性率为15.9%[8]。这构成了进行前列腺癌判定的灰区,在这一灰区内应参考以下PSA相关变数。3. 游离PSA (free PSA,简称fPSA): 游离PSA(fPSA)和总PSA(tPSA)作为常规同时检测。游离PSA(fPSA)被多数学者认为是提高PSA水平处于灰区的前列腺癌检出率的有效方法。当血清tPSA介于4~10ng/ml时,fPSA水平与前列腺癌的发生率可能呈负相关。国外研究表明如患者tPSA在上述范围,fPSA/tPSA<0.1,则该患者发生前列腺癌的可能性高达56%;相反,如fPSA/tPSA>0.25,发生前列腺癌的可能性只有8%。国内推荐fPSA/tPSA>0.16为正常值。[9-15]4. PSA密度 (PSA density,简称PSAD): 即血清总PSA值与前列腺体积的比值。前列腺体积是经直肠超声测定计算得出。PSAD正常域值<0.15,PSAD可有助于区分前列腺增生症和前列腺癌。当患者PSA在正常值高限或轻度增高时,用PSAD可指导医师决定是否进行活检或随防[16-20]。PSA密度可作为临床参考指标之一。5. PSA速率 (PSA velocity,简称PSAV): 即连续观察血清PSA水平的变化,前列腺癌的PSA速率显著高于前列腺增生和正常组。其正常值为<0.75ng/ml/年。PSA速率>0.75ng/ml/年,怀疑前列腺癌可能[21-22]。PSA速率比较适用于PSA值较低的年轻患者。在两年内至少检测三次PSA。PSAV计算公式:[(PSA2-PSA1) + (PSA3- PSA2)]/26. PSA升高而前列腺活检结果非恶性的处理:(见附表1)(1) 第一次前列腺活检结果不是恶性,则:①如是高分级PIN或存在非典型腺体,建议1-3个月再做穿刺活检。②如是良性,建议三个月后再复查PSA,如PSA异常,建议再做穿刺活检;或存在前列腺增生导致的排尿症状,可行经尿道前列腺切除术,将标本送病理切片检查。(2) 如第二次前列腺活检结果仍不是恶性,则:如果PSA>10ng/ml,建议1-3个月再做穿刺活检。如果PSA<10ng/ml,随访并复查PSA,如PSAV超过0.75ng/ml/年,则再做穿刺活检。(三)经直肠超声检查(Transrectal ultrasonography, TRUS)TRUS可以帮助医生进行前列腺系统的穿刺活检。在TRUS引导下在前列腺以及周围组织结构寻找可疑病灶,并能初步判断肿瘤的体积大小[23]。但TRUS在前列腺癌诊断特异性方面较低,发现一个前列腺低回声病灶要与正常前列腺、BPH、PIN、急性或慢性前列腺炎、前列腺梗死和前列腺萎缩等鉴别。(四)前列腺穿刺活检前列腺系统性穿刺活检是诊断前列腺癌最可靠的检查。1. 前列腺穿刺时机:因前列腺穿刺出血影响影象学临床分期。因此,前列腺穿刺活检需在MRI之后在B超引导下进行[24-27]。2. 前列腺穿刺指征:(1) 直肠指检发现结节。(2) PSA>4ng/ml。(3) B超发现前列腺低回声结节或/和MRI发现异常信号。3. 前列腺穿刺针数:指检或超声发现结节,应在超声引导下直接穿刺活检。没有结节则行系统穿刺活检,研究结果表明:10针以上的阳性率明显高于10针以下,并不明显增加并发症[28-29]。4. 重复穿刺:第一次前列腺穿刺阴性结果,在以下情况需重复穿刺30-32]。(1) PSA>4ng/ml,无法排除非癌因素引起。(2)直肠指检和超声检查异常。(3)穿刺结果为高级前列腺上皮内瘤。(4) 重复穿刺的时机:2次穿刺间隔时间尚有争议,目前多为1-3个月。(5) 重复穿刺次数:对2次穿刺阴性结果,属上述1)~3)情况者,推荐进行2次以上穿刺。(五)前列腺癌的其他影像学检查1. 计算机断层(CT)检查:前列腺癌患者进行CT检查的目的主要是协助进行临床分期[33]。对于肿瘤邻近组织和器官的侵犯及盆腔内转移性淋巴结肿大,CT的诊断敏感性与MRI相似。2. 磁共振(MRI)扫描: MRI检查可以显示前列腺包膜的完整性、是否侵犯前列腺周围组织及器官,MRI还可以显示盆腔淋巴结受侵犯的情况及骨转移的病灶。在临床分期上有较重要的作用[34]。但是MRI检查在鉴别前列腺癌及伴钙化的前列腺炎、较大的良性前列腺增生、前列腺瘢痕、结核等病变时常无法明确诊断[34]。因此影像学检查TRUS、CT、MRI等在前列腺癌的诊断方面都存在局限性,最终明确诊断还需要前列腺穿刺活检取得组织学诊断。3. 前列腺癌的核素检查(ECT):前列腺癌的最常见远处转移部位是骨骼。ECT可比常规X线片提前3-6个月发现骨转移灶,敏感性较高但特异性较差[35]。一旦前列腺癌诊断成立,建议进行全身骨显像检查[36](特别是在PSA>20,GS评分>7等),有助于判断前列腺癌准确的临床分期。(六)病理分级在前列腺癌的病理分级方面,目前最常使用Gleason评分系统[37]。分级标准:Gleason 1:癌肿极为罕见。其边界很清楚,膨胀型生长,几乎不侵犯基质,癌腺泡很简单,多为圆形,中度大小,紧密排列在一起,其胞浆和良性上皮细胞胞浆极为相近。Gleason 2:癌肿很少见,多发生在前列腺移行区,癌肿边界不很清楚,癌腺泡被基质分开,呈简单圆形,大小可不同,可不规则,疏松排列在一起。Gleason 3:癌肿最常见,多发生在前列腺外周区,最重要的特征是侵润性生长,癌腺泡大小不一,形状各异,核仁大而红,胞浆多呈碱性染色。Gleason 4:癌肿分化差,浸润性生长,癌腺泡不规则融合在一起,形成微小乳头状或筛状,核仁大而红,胞浆可为碱性或灰色反应。Gleason 5:癌肿分化极差,边界可为规则圆形或不规则状,伴有浸润性生长,生长型式为片状单一细胞型或者是粉刺状癌型,伴有坏死,癌细胞核大,核仁大而红,胞浆染色可有变化。三、前列腺癌分期前列腺癌分期的目的是指导选择治疗方法和评价预后。通过DRE、PSA、穿刺活检阳性针数和部位、骨扫描、CT、MRI以及淋巴结切除来明确分期。介绍2002年AJCC的TNM分期系统。T分期表示原发肿瘤的局部情况,主要通过DRE和MRI来确定,前列腺穿刺阳性活检数目和部位、肿瘤病理分级和PSA可协助分期[1-7];N分期表示淋巴结情况,只有通过淋巴结切除才能准确的了解淋巴结转移情况。N分期对准备采用根治性疗法的患者是重要的,分期低于T2、PSA<20ng/ml和Gleason评分<6的患者淋巴结转移的机会小于10%,可保留淋巴结切除手术[8,9]。M分期主要针对骨骼转移,骨扫描是最适合的检查。尤其对病理分化较差(Gleason评分>7)或PSA>20ng/ml的患者,应常规行骨扫描检查[10-13]。前列腺癌TNM分期(AJCC,2002年)[14]四、前列腺癌危险因素分析根据血清PSA、Gleason 评分和临床分期将前列腺癌分为低、中、高危三类,以便指导治疗和判断预后 [15]。五、前列腺癌的治疗(一)、等待观察治疗等待观察指主动监测前列腺癌的进程,在出现肿瘤进展或临床症状明显时给予其它治疗[1-7]。1.等待观察治疗的适应症:适合于低危前列腺癌(见p16)和预期寿命短的患者。晚期前列腺癌患者选择等待观察仅限于治疗伴随的危险和并发症大于延长生命和改善生活质量的情况。2.等待观察治疗的禁忌症:1)预期寿命较长的高危肿瘤患者;2)在等待观察时有进展或转移的证据。对临床局灶性前列腺癌(T1-3,Nx或N0,Mx或M0)适合根治性治疗的患者,如选择等待观察治疗,患者必须了解并接受局部进展和转移的危险。对于等待观察的病人密切随访,每3-6个月复诊,必要时缩短复诊间隔时间。对于DRE、PSA检查(每3-6个月)和影象学检查进展的患者可考虑转为其他治疗。(二)、前列腺癌根治性手术治疗根治性前列腺切除术(简称根治术)是治疗局限性前列腺癌最有效的方法,有三种主要术式,即传统的经会阴、经耻骨后及近年发展的腹腔镜前列腺癌根治术。1 .适应症:根治性前列腺切除术应该用于可能治愈的前列腺癌。手术适应症不仅要考虑肿瘤的临床分期,也要考虑患者的预期寿命,还要考虑患者的健康状况。尽管手术没有硬性的年龄界限,但应告知患者,70岁以后伴随年龄增长手术合并症及死亡率将会增加[1-3]。1)临床分期:主要适应于局限前列腺癌,临床分期T1-T2c的患者。对于临床cT3的前列腺癌尚有争议,有主张新辅助治疗后行根治术,可降低切缘阳性率[4]。2)预期寿命:局限性前列腺癌患者应以根除肿瘤为目标[5],预期寿命≥10年者则可选择根治术.3)健康状况:前列腺癌患者多为高龄男性,手术并发症的发生率与身体状况不佳密切相关。因此,只有身体状况良好,没有严重的心肺疾病,才适合进行根治性前列腺切除术。4) PSA或Gleason评分高危患者:对于PSA>20或Gleason评分>8的局限前列腺癌患者符合上述分期和预期寿命条件的,根治术后可给予辅助治疗[6-8]。2.手术禁忌症:l患有显著增加手术危险性的疾病,如严重的心血管疾病、肺功能不良等。l患有严重出血倾向或血液凝固性疾病。l已有淋巴结转移或骨转移。l预期寿命不足10年。3.手术方法和标准:国内推荐耻骨后根治性前列腺切除术和腹腔镜前列腺癌根治术。耻骨后根治性前列腺切除术术野开阔,操作简便易行,可经同一入路完成盆腔淋巴结切除,达到根治的目的。(1)改良式盆腔淋巴结切除术:下腹正中切口,整块切除髂动脉、髂静脉前面、后面及血管之间的纤维脂肪组织,下至腹股沟管,后至闭孔神经后方。可疑淋巴结转移者可进行冰冻切片病理学检查。(2)根治性前列腺切除术:手术切除范围包括完整的前列腺、双侧精囊和双侧输精管壶腹段、膀胱颈部。术前准备包括肠道准备、备血。保留神经的禁忌症:术中发现肿瘤可能侵及神经血管束。腹腔镜根治性前列腺切除术腹腔镜前列腺根治术是近年发展起来的新技术,其疗效与开放手术类似,优点是损伤小、术野及解剖结构清晰, 术中和术后并发症明显减少,缺点是技术操作比较复杂[9]。腹腔镜手术切除步骤和范围同开放手术。4.手术时机:经直肠穿刺活检者应等待6~8周、经尿道前列腺切除术者应等待12周再行手术,以免因炎症反应造成直肠及周围组织损伤,同时保留神经手术亦较容易。5.手术并发症:目前围手术期死亡率为 0%-2.1%,主要并发症有术中严重出血、直肠损伤、术后阴茎勃起功能障碍、轻度尿失禁、重度尿失禁、膀胱尿道吻合口狭窄、尿道狭窄、深部静脉血栓、淋巴囊肿、尿瘘、肺栓塞。腹腔镜前列腺癌根治术还可出现沿切口种植转移、转行开腹手术、气体栓塞、高碳酸血症、继发出血和穿刺处切口疝等并发症[10-11]。(三)、前列腺癌外放射治疗(EBRT)1.概述前列腺癌患者的放射治疗具有疗效好、适应症广、并发症少等优点,适用于各期患者。早期患者(T1-2 N0M0)行根治性放射治疗,其局部控制率和10年无病生存率与前列腺癌根治术相似。局部晚期前列腺癌(T3-4 N0M0)治疗原则以辅助性放疗和内分泌治疗为主。转移性癌可行姑息性放疗,以减轻症状、改善生活质量。近年三维适形放疗(3D-CRT)和调强放疗(IMRT)等技术逐渐应用于前列腺癌治疗并成为放疗的主流技术。根据TNM分期、Gleason评分、PSA水平、年龄、放疗方式、照射野大小及剂量不同,其副作用、疗效等也各不相同[1-5]。2.前列腺癌常规外放射治疗 [1,7-12]1). 照射范围的界定先确定肿瘤体积、靶体积和治疗体积。具体方法是通过患者固定系统,应用MRI或CT影像来确定目标及周边正常器官范围,并用计算机辅助治疗计划系统计算出中央面肿瘤及周边正常组织的剂量分布。2). 照射剂量前列腺癌局部照射剂量分别为<55gy、55~60gy、60~65gy、60~70gy及>70Gy,其复发率依次为48%、36%、21%、11%和10%[6]。随着照射剂量的递增,局部复发率明显降低。3). 照射技术单独照射前列腺及其周围区域时用前、后及两侧野的四野盒式照射技术。照射野下界位于坐骨结节下缘,侧野后界包括直肠前壁。若精囊、周边组织受侵及淋巴结转移需全骨盆照射,分两步:先用前后两野照射全盆腔,照射野的上界在L5~S1之间,下界位于坐骨结节下缘,两侧界在真骨盆缘外1~2cm。常规分割照射每周5次,每次剂量为1.8~2.0Gy,总量为45Gy。超分割照射每天照射2次,每次剂量1.15~1.3Gy。骨盆放疗结束后再缩小照射范围至前列腺区,总量达65~80Gy。利用合金铅板保护直肠、肛门括约肌、小肠、膀胱、尿道[6]。3.3D-CRT及IMRT1). 概述适形放疗(3D-CRT)的优点为最大限度地减少对周围正常组织及器官的照射,提高肿瘤局部的照射剂量及靶区的照射总量。提高肿瘤局部控制率,降低并发症。IMRT是3D-CRT技术的新扩展。应用螺旋CT薄层扫描,绘出患者靶区和正常组织的几何模型并建立数字重建图,使外照射的剂量达到更高的适形程度。靶区边缘也可达到标准照射剂量。IMRT可使照射剂量达81~86.4Gy,但对直肠及膀胱的副作用无明显增加 [13]。2). 照射范围界定先确定等中心点,画出皮肤标记线,进行CT断层扫描,再将影像合成视觉三维立体解剖图像,经CT模拟机模拟,由医师进行3D放射剂量分析。3). 照射剂量分析肿瘤照射剂量可由剂量-体积直方图(DVH)进行评估。若肿瘤很大,可先进行新辅助内分泌治疗,待肿瘤体积缩小再进行放疗。不同分期所需的最小照射剂量:T1a 64~66Gy;T1b~T2 66~70Gy;T3 70~72Gy;T1-3肿瘤切除不完全患者:66~70Gy;复发性前列腺癌:70~72Gy;T4:50~65Gy。T1a期只需照射前列腺而不需包括精囊。T1-3期照射靶体积应包括前列腺、精囊及周围0.5~0.7cm范围内的组织。照射50Gy剂量后,可缩小照射靶体积,仅照射前列腺区。盆腔淋巴结出现转移时建议行盆腔淋巴结照射。4.不同分期前列腺癌外放射治疗的疗效1). 局限性前列腺癌的放射治疗对于低危(T1a~T2a、Gleason评分≦6和PSA<10ng psa="">7分或PSA >20ng/ml)患者提高照射剂量的同时应用辅助性内分泌治疗可提高疗效 [16]。2). 局部晚期前列腺癌的放疗(T3-4 N0 M0,T1-4 N1 M0,pT3N0M0)局部晚期前列腺癌放疗常与内分泌治疗联合应用,多采用新辅助内分泌治疗或辅助内分泌治疗。外放疗联合内分泌治疗能明显提高肿瘤控制率和生存率 [17-20]。根治性术后切缘阳性者辅助体外放疗,局部肿瘤控制率可达到90~100%。3). 转移性前列腺癌的放疗前列腺癌盆腔扩散或淋巴结转移可导致盆腔疼痛、便秘、下肢肿胀、输尿管堵塞或肾积水等。进行姑息性放疗,能显著改善症状。对前列腺癌骨转移的姑息性放疗可明显缓解疼痛症状和脊髓压迫。5.前列腺癌外放疗并发症及预防放疗可能出现泌尿系统和肠道系统副作用及性功能障碍。放疗引起的副反应因单次剂量和总剂量、放疗方案和照射体积的不同而异。泌尿系统副作用包括:尿道狭窄、膀胱瘘、出血性膀胱炎、血尿、尿失禁等;胃肠副作用包括:暂时性肠炎、直肠炎引起的腹泻、腹部绞痛、直肠不适和直肠出血、小肠梗阻等,需要手术治疗的严重乙状结肠和小肠损伤、会阴部脓肿、肛门狭窄或慢性直肠出血的发生率低于1%。放射性急性皮肤副作用为红斑、皮肤干燥和脱屑,主要发生于会阴和臀部的皮肤皱褶处。其它副作用包括:耻骨和软组织坏死,下肢、阴囊或阴茎水肿等,发生率均低于1%。放疗后性功能障碍发生率低于根治性手术患者 [21,22] 。(四)、前列腺癌近距离治疗1.概述:近距离治疗(Brachytherapy)包括腔内照射、组织间照射等,是将放射源密封后直接放入被治疗的组织内或放入人体的天然腔内进行照射。前列腺癌近距离治疗包括短暂插植治疗和永久粒子种植治疗。后者也即放射性粒子的组织间种植治疗,较常用,其目的在于通过三维治疗计划系统的准确定位,将放射性粒子植入到前列腺内,提高前列腺的局部剂量,而减少直肠和膀胱的放射剂量[1-6]。永久粒子种植治疗常用125碘(125I)和103钯(103Pd),半衰期分别为60天和17天。短暂插植治疗常用 192铱(192Ir)。2.适应症推荐参考美国近距离治疗协会(American Brachytherapy Society, ABS)标准[7] 。1)同时符合以下3个条件为单纯近距离治疗的适应症:①临床分期为T1~T2a 期。②Gleason分级为2~6。③PSA<10ng/ml。2) 符合以下任一条件为近距离治疗联合外放疗的适应症:①临床分期为T2b,T2c。②Gleason 分级8~10。③ PSA>20ng/ml。④周围神经受侵。⑤多点活检病理结果阳性。⑥双侧活检病理结果为阳性。⑦MRI检查明确有前列腺包膜外侵犯。多数学者建议先行外放疗再行近距离治疗以减少放疗并发症[8] 。3) Gleason 分级为7或PSA为10~20ng/ml者则要根据具体情况决定是否联合外放疗。4)近距离治疗(或联合外放疗)联合内分泌治疗的适应症:前列腺体积>60ml, 可行新辅助内分泌治疗使前列腺缩小。3.禁忌症:1). 禁忌症:①预计生存期少于5年。②TURP后缺损较大或预后不佳。③一般情况差。④有远处转移。2). 相对禁忌症:①腺体大于60ml。②既往有TURP史。③中叶突出。④严重糖尿病。⑤多次盆腔放疗及手术史。每个患者行粒子种植后都应进行剂量学评估[5],通常用CT进行评估。粒子种植后过早进行CT检查会由于前列腺水肿和出血而显示前列腺体积增大,此时作出的剂量评估会低估前列腺所受剂量。有人建议种植后4周行剂量评估最合适[9-10] 。如果发现有低剂量区,则应及时作粒子的补充再植;如果发现大范围的低剂量区,则可以考虑行外放疗[4]。4.技术和标准对单纯近距离治疗的患者,125I的处方剂量为144戈瑞(Gy), 103Pd为115~120Gy;联合外放疗者,外放疗的剂量为40~50Gy, 而125I和103Pd的照射剂量分别调整为100~110Gy和80~90Gy。行粒子种植治疗的所有患者在种植前均应制定治疗计划,根据三维治疗计划系统给出预期的剂量分布。通常先用经直肠超声(TRUS)确定前列腺体积,再根据TRUS所描绘的前列腺轮廓和横断面来制定治疗计划,包括种植针的位置、粒子的数量和活度。术中应再次利用TRUS作计划,根据剂量分布曲线图放置粒子,同时在粒子种植过程中也应利用经直肠实时超声来指导操作,随时调整因植入针的偏差而带来的剂量分布的改变[11-12]。需要指出的是,前列腺靶区处方剂量所覆盖的范围应包括前列腺及其周边3mm~8mm的范围。因此前列腺靶区大约是实际前列腺体积的1.75倍[13-14] 。5.并发症并发症包括短期并发症和长期并发症。通常将一年内发生的并发症定义为短期并发症,而将一年以后发生的并发症定义为长期并发症[15]。这些并发症主要涉及到尿路、直肠和性功能等方面。短期并发症:尿频、尿急及尿痛等尿路刺激症状,排尿困难和夜尿增多[16 -20] 。大便次数增多及里急后重等直肠刺激症状、直肠炎(轻度便血、肠溃疡甚至于前列腺直肠瘘)等[21]。长期并发症以慢性尿潴留、尿道狭窄、尿失禁为常见。总之,前列腺癌近距离治疗是继前列腺癌根治术及外放疗以外又一种有望根治局限性前列腺癌的方法,疗效肯定、创伤小,尤其适合于不能耐受前列腺癌根治术的高龄前列腺癌患者。(五)、试验性前列腺癌局部治疗前列腺癌的局部治疗,除根治性前列腺癌手术、放射线外照射、以及近距离内照射等成熟的方法外,还包括:前列腺癌的冷冻治疗 (Cryo-surgical ablation of the prostate,CSAP)、高能聚焦超声(High-intensity focused ultrasound,HIFU)和组织内肿瘤射频消融(Radiofrequency interstitial tumour ablation,RITA)等试验性局部治疗(Experimental local treatment)。和根治性前列腺癌手术和放疗相比较,其对临床局限性前列腺癌的治疗效果,还需要更多的长期临床研究加以评估和提高[1-2]。1.前列腺癌的冷冻治疗(CSAP)CSAP被认为是治疗临床局限性前列腺癌可以考虑的选择。与放疗相比较,其优点是无放射危险、直肠损伤率较低,但术后排尿功能障碍和阳萎的发生率较高[3]。CSAP为靶向冷冻,借助TRUS的引导,在前列腺局部置入多达12-15根17G的冷冻探针(cryoneedles),以便更准确地冷冻并破坏前列腺及其癌组织,同时使周围组织不受影响。另外,在尿道外括约肌和膀胱颈等部位放置温度感应器进行温度监测,并用细导管将温热的液体导入尿道,以免低温冻伤。而氩氦的联合应用,代替了传统的液氮技术。前列腺癌的冷冻治疗,一般需在TRUS引导下进行二个冻融周期的处理,使中央部的腺体和血管神经束部位的温度都能降到-40℃,以保证治疗肿瘤的效果[4-8]。1). CSAP适应症(1) 局限性前列腺癌:①不适合作外科手术或预期寿命<10年的局限性前列腺癌。②血清PSA<20 ng/ml。③Gleason评分<7。④前列腺体积≤ 40 mL,以保证有效的冷冻范围。如前列腺体积>40 mL,先行新辅助内分泌治疗使腺体缩小。(2) 姑息性局部治疗及补救性局部治疗:可用于已发生转移的前列腺癌的姑息性局部治疗,以控制局部肿瘤的发展、缓解由其引起的症状[9],以及前列腺癌放化疗、内分泌治疗后的补救性治疗手段[10]。2). CSAP的并发症CSAP的常见并发症包括勃起功能障碍、组织脱落、尿失禁、盆腔痛、尿潴留、直肠瘘、膀胱出口梗阻等[11-13] 。2.前列腺癌的高能聚焦超声 (HIFU) 治疗高能聚焦超声(high intensity focus ultrasound,HIFU)是利用压电晶体或声透镜等超声发生器,体外发射高能超声波,并在体内将超声波能量聚焦在选定的脏器组织区域内[14]。目前文献上已报道的前列腺癌HIFU病例不到1,000例,没有临床随机对照研究、平均随访时间均不满2年[15-18]。因此还需审慎地评估现有的前列腺癌HIFU治疗结果。最大的一组研究包括559例中低危前列腺癌患者,随访6个月后87.2%病人活检阴性,PSA降至最低点(平均1.8ng/ml)。HIFU 的并发症包括尿潴留、尿失禁、勃起功能障碍等。3.组织内肿瘤射频消融组织内肿瘤射频消融(RITA)是将针状电极直接刺入肿瘤部位,通过射频消融仪测控单元和计算机控制,将大功率射频能量通过消融电极传送到肿瘤组织内,利用肿瘤组织中的导电离子和极化分子按射频交变电流的方向作快速变化,使肿瘤组织本身产生摩擦热。当温度达到60℃以上时,肿瘤组织产生不可逆的凝固性坏死,以达到治疗目的。到目前为止,只有3个小样本的I/II期临床试验探讨了RITA治疗前列腺癌的可行性和安全性[19-21],初步的结果显示对前列腺癌有治疗作用。(六)、前列腺癌内分泌治疗早在1941年,Huggins和Hodges发现了手术去势和雌激素可延缓转移性前列腺癌的进展,并首次证实了前列腺癌对雄激素去除的反应性。前列腺细胞在无雄激素刺激的状况下将会发生调亡。任何抑制雄激素活性的治疗均可被称为雄激素去除治疗。雄激素去除主要通过以下策略:1.抑制睾酮分泌:手术去势或药物去势(黄体生成素释放激素类似物,LHRH-A);2.阻断雄激素与受体结合:应用抗雄激素药物竞争性封闭雄激素与前列腺细胞雄激素受体的结合。两者联合应用可达到最大限度雄激素阻断的目的。其他策略包括抑制肾上腺来源雄激素的合成,以及抑制睾酮转化为双氢睾酮等。内分泌治疗的目的是降低体内雄激素浓度、抑制肾上腺来源雄激素的合成、抑制睾酮转化为双氢睾酮、或阻断雄激素与其受体的结合,以抑制或控制前列腺癌细胞的生长。内分泌治疗的方法包括:①去势;②最大限度雄激素阻断;③间歇内分泌治疗;④根治性治疗前新辅助内分泌治疗;⑤辅助内分泌治疗。1.适应症[1]1). 晚期前列腺癌,包括N1和M1期(去势、最大限度雄激素阻断、间歇内分泌治疗)。2). 局限性早期或晚期前列腺癌,但无法行根治性前列腺切除或放射治疗(去势、最大限度雄激素阻断、间歇内分泌治疗)。3). 根治性前列腺切除术或根治性放疗前的新辅助内分泌治疗(去势、最大限度雄激素阻断)。4). 配合放射治疗的辅助内分泌治疗(去势、最大限度雄激素阻断)。5). 治愈性治疗后局部复发,但无法再行局部治疗(去势、最大限度雄激素阻断、间歇内分泌治疗)。6). 治愈性治疗后远处转移(去势、最大限度雄激素阻断、间歇内分泌治疗)。7). 间断性内分泌治疗(去势、最大限度雄激素阻断)。8). 雄激素非依赖期的雄激素持续抑制(去势)。2.去势治疗(Castration)1). 手术去势手术去势可使睾酮迅速且持续下降至极低水平(去势水平)。主要的不良反应是对患者的心理影响。2). 药物去势黄体生成素释放激素类似物(LHRH-A)是人工合成的黄体生成素释放激素,已上市的制品有:亮丙瑞林(Leuprorelin)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)。缓释剂型为1-、2-、3-或6-个月注射一次。其作用机制为作用于下丘脑-垂体-性腺轴,通过反馈性抑制,使睾酮达到去势水平。在注射LHRH-A后,睾酮逐渐升高,在1周时达到最高点(睾酮一过性升高),然后逐渐下降,至3-4周时可达到去势水平[2],但有10%的患者睾酮不能达到去势水平[3]。LHRH-A已成为雄激素去除的“标准治疗”方法。由于初次注射LHRH-A时有睾酮一过性升高,故应在注射当日开始给予抗雄激素药物两周,以对抗睾酮一过性升高所导致的病情加剧(Flare-up)[4]。对于已有骨转移脊髓压迫的患者,应慎用LHRH-A,可选择迅速降低睾酮水平的手术去势。3). 雌激素雌激素作用于前列腺的机制包括:下调LHRH的分泌,抑制雄激素活性,直接抑制睾丸Leydig细胞功能,以及对前列腺细胞的直接毒性[5]。最常见的雌激素是乙烯雌酚。口服乙烯雌酚1-、3-、或5mg/天,可以达到与去势相同的效果,但心血管方面的不良反应明显增加。尽管应用小剂量乙烯雌酚(如1mg/天),且同时应用低剂量华法令(1mg./天),或低剂量阿司匹林(75-100mg/天)预防,心血管方面的不良反应仍较高[6]。雌激素是经典的内分泌治疗方法之一。手术去势、药物去势或雌激素治疗,患者肿瘤相关的生存率、无进展生存率基本相同。3.最大限度雄激素阻断(Maximal Androgen Blockade, MAB)1). 目的:应用手术或药物治疗,同时去除或阻断睾丸来源和肾上腺来源的雄激素。2). 方法:常用的方法为去势加抗雄激素药物。抗雄激素药物主要有两大类:一类是类固醇类药物,其代表为醋酸甲地孕酮;另一类是非类固醇药物,主要有比卡鲁胺(Bicalutamide)和氟他胺(Flutamide)。3). 结果:合用非类固醇类抗雄激素药物的雄激素MAB方法,与单纯去势相比可延长总生存期3-6个月,平均5年生存率提高2.9%[7],对于局限性前列腺癌,应用MAB疗法时间越长,PSA复发率越低[8]。而合用比卡鲁胺的MAB疗法,相对于单独去势可使死亡风险降低20%, 并可相应延长无进展生存期[9]。4.根治术前新辅助内分泌治疗(Neoadjuvant Hormornal Therapy, NHT)1). 目的:前列腺癌患者,在根治性前列腺切除术前,进行一定时间的内分泌治疗,以减少肿瘤体积、降低临床分期、降低前列腺切缘肿瘤阳性率,进而延长生存率。2). 方法: 采用LHRH-A和抗雄激素的最大限度雄激素阻断(MAB)疗法,也可单用LHRH-A、抗雄激素药物、或雌二醇氮芥,但MAB方法疗效更为可靠。时间 3-9个月。3). 结果:新辅助治疗可能降低临床分期[10],可以降低前列腺切缘肿瘤的阳性率[11-15],减少局部复发率[10],长于3个月的治疗可以延长无PSA复发的存活期[16],而对总存活期的作用需更长时间的随访。新辅助治疗不能降低淋巴结和精囊的浸润[14]。5.前列腺癌间歇内分泌治疗(Intermittent Hormonal Therapy, IHT)在雄激素缺如或低水平状态下,能够存活的前列腺癌细胞通过补充的雄激素获得抗凋亡潜能而继续生长,从而延长进展到非激素依赖的时间[17]。IHT的优点提高患者生活质量,可能延长雄激素依赖时间,可能有生存优势,并降低治疗成本[18])。IHT临床研究表明在脱离治疗期间患者生活质量明显提高,如性欲恢复等。可使肿瘤细胞对雄激素依赖时间延长,而对病变进展或生存时间无大的负面影响。在治疗间歇期,并非所有的患者血清睾酮水平均能恢复正常。IHT更适于局限性病灶及经过治疗局部复发者([19-25]。1). IHT的治疗模式:多采用最大限度雄激素阻断(MAB),也可用药物去势(LHRHa),如Goserelin、Leuprolide和Buserelin,或甾体类醋酸环丙孕酮(CPA)[19-25]。2). IHT每周期治疗的时间及停治疗的标准:各家报道不一,多数停药标准为PSA£0.2ng/ml后, 持续3-6月;也有主张也有建议当PSA£4.0ng/ml时即可停药, 持续3-6月[25]。3). 间歇治疗后重新开始治疗的标准:报道不一,仍未能达成统一标准。不同文献报道如下:PSA>4ng/ml后;PSA升至10-20ng/ml时;PSA>20ng/ml后;PSA;PSA升至治疗前水平的1/2;;目前国内推荐当PSA>4ng/ml后开始新一轮治疗[25]。.4). IHT的适应症:T3-T4期患者;根治术后病理切缘阳性;根治术或局部放疗后复发。5).九HT治疗的意义及潜在风险:1.治疗的意义:可能保持前列腺癌细胞的激素依赖性,延缓前列腺癌细胞进展到非激素依赖性的时间,从而可能延长患者的生存期。2.治疗潜在的风险:是否可加速雄激素依赖性向非激素依赖性的发展;在治疗的间歇期病灶是否会进展[25-26]。6.前列腺癌的辅助内分泌治疗(Adjuvant Hormonal Therapy, AHT)AHT是指前列腺癌根治性切除术后或根治性放疗后[27],辅以内分泌治疗。目的是消灭切缘残余病灶,消灭残余淋巴结,消灭微小转移灶,提高长期存活率。1). 适应症:①根治术后病理切缘阳性。②术后病理淋巴结阳性(pN+)。③术后病理证实为T3期(pT3)或£T2期但伴高危因素(Gleason37,PSA 310ng/ml)[28-29]。2). 方式[29-32]:①最大限度雄激素全阻断(MAB)。②手术去势③药物去势④抗雄激素(anti-androgens):包括甾体类和非甾体类。3). 时机:多数主张术后即刻开始待 [33-36]。总之,AHT治疗主要针对切缘阳性,pT3,pN+及£pT2期伴高危因素的患者,多数文献报道能延缓疾病进展时间,但能否提高患者的生存率尚无一致结论。治疗时机及时限的选择应综合考虑患者的病理分期、治疗副作用和费用等,目前尚无定论。五、前列腺癌的随访(一)、前列腺癌治愈性治疗后的随访前列腺癌的治愈性治疗(curative treatment)是指根治性的前列腺切除术和放射治疗,包括外照射或前列腺间质放射治疗,或者这些治疗方法的联合应用。1.治愈性治疗后随访的指标:1). 血清前列腺特异性抗原(prostate specific antigen,PSA)水平的变化:监测血清PSA水平的变化是前列腺癌随访的基本内容。①根治性前列腺切除术后PSA的监测:成功的根治性前列腺切除术三周后应该不能检测到PSA。PSA持续升高说明体内有产生PSA的组织,也即残留的前列腺癌病灶。在根治性前列腺切除术后,连续两次血清PSA水平超过0.2ng/ml提示前列腺癌生化复发[1]。②放射治疗后PSA的监测:放疗后腺体仍然存在,PSA水平下降缓慢[2]。放疗后PSA最低值是生化治愈的标志,也是一个重要的预后判断因素。总的来说这个值越低治愈率越高,一般认为在3~5年之内PSA水平最低值达到1ng/ml者的预后较好,放疗后10年生存者中80%的PSA水平低于1ng/ml[3, 4]。放疗后PSA水平达到最低值后连续三次PSA增高被认为是放疗后前列腺癌生化复发的标志,复发时间被认为是放疗后PSA达到最低值和第一次PSA升高之间的时间中点[5]。研究表明,临床复发一般在生化复发6~18个月之后出现[6]。研究提示PSA动力学可能是重要的预后判断指标。在根治性前列腺切除术和放射治疗后PSA倍增时间(PSA doubling time,PSADT)短于3个月与前列腺癌特异性死亡率关系密切,对于这样的病人可以考虑进行补救性内分泌治疗[7]。 2). 直肠指诊(DRE):DRE被用于判断是否存在前列腺癌局部复发,在治愈性治疗后如果前列腺区有新出现的结节时应该怀疑局部复发。PSA和DRE是根治性前列腺切除术和放疗后随访中的一线检查方法,在病理类型较好的病例中PSA可以作为唯一的检测指标[8]。3). 经直肠超声和活检:检查的目的是发现局部复发的组织学证据,前列腺活检不作为常规的随访手段。放射治疗后,如果不考虑进行补救性前列腺切除术和其它治疗方法时不推荐进行前列腺活检。如需活检,应该在放射治疗18个月以后进行[8]。生化复发者前列腺活检阳性率为54%,DRE异常者前列腺活检阳性率为78%[9-11]。根治术后如果PSA大于0.5ng/ml、DRE发现局部结节或经直肠超声检查发现局部低回声病变时建议进行前列腺窝活检[11]。4). 骨扫描与腹部CT/MRI:骨扫描与腹部CT/MRI检查的目的是发现前列腺癌的转移灶,对于没有症状和无生化复发证据的病人骨扫描与腹部CT/MRI不推荐作为常规的随访手段,有骨骼症状的病人可以进行骨扫描检查。在生化复发的早期,骨扫描与腹部CT或MRI的临床意义有限。骨扫描与腹部CT/MRI可以用于PSA水平大于20ng/ml、PSADT小于6个月或PSA速率大于0.5ng/ml/月者。如果病人有骨骼疼痛,应该进行骨扫描,不必考虑血清PSA水平[8, 12, 13]。2.随访方案:1). 治愈性治疗之后就是随访的开始,第一次随访主要检查与治疗相关的并发症,如有无尿失禁、肠道症状以及性功能状态等。可以根据肿瘤或病人的特点对随访方法做出相应修改,例如,与高分化、局限在包膜内或手术标本内的前列腺癌病人相比,对于低分化、局部进展的肿瘤或手术切缘阳性的病人应该随访更加严密。2). 对于无症状的病人监测:前列腺癌有关的临床表现、血清PSA水平的检测以及DRE为常规随访方法,在治疗后前2年之内随访应该每3个月进行一次,2年后每6个月随访一次,5年后每年随访一次[14]。放射治疗随访指南附表:(二)、前列腺癌内分泌治疗后的随访由于随访的意义在于根据疾病的不同阶段,明确进一步治疗的作用,以避免造成无用的检查和超额经济负担。另外一方面,如果疾病进展,能够给予有效的治疗方案,因此必需明确严格的随访方案。1.内分泌治疗后随访项目1). PSA检查根据治疗前PSA水平或治疗后前3-6月PSA水平下降情况,判断内分泌治疗的敏感性和反应的持续时间[1]。文献中对治疗前PSA水平的预后判断价值尚有争议,因此不可以用于预测内分泌治疗反应的持续时间[2]。治疗后3个月和6个月的PSA水平与预后相关,然而患病个体不同,这个标准并没有绝对价值[3]。治疗后3个月和6个月的PSA水平正常或不能够发现者,相对于高PSA水平患者,可能对治疗反应性持续时间更长。内分泌治疗的早期阶段,应对患者进行有规律监测。对于无症状患者进行规律的PSA监控可以更早发现生化复发,如PSA水平升高通常早于临床症状数月。然而必须强调PSA水平并非一个可靠的逃逸标记物,不可以单独作为随访检查。约15-34%的患者发生临床进展,其PSA水平可正常[4]。2). 肌苷,血红蛋白,肝功的监测在进展肿瘤中监测肌苷是有价值的,因为可以发现上尿路梗阻。血红蛋白,肝功的监测也可以显示疾病进展和/或内分泌治疗的毒性。后者常导致治疗的中断(如非类固醇类抗雄激素药物的肝毒性)[5]。碱性磷酸酶及其骨特异性同工异构酶可以用于检测M1b期患者。同PSA相比,这些标记物有不受内分泌治疗的直接影响的优点。内分泌治疗可使血清碱性磷酸酶升高,这种情况下骨特异性碱性磷酸酶可能有帮助[6]。3). 骨扫描,超声和胸片PSA正常的无症状患者不需要行骨扫描 [7]。对内分泌治疗过程中出现PSA升高,骨痛等症状者应行骨扫描检查。必要时行B超和胸片检查2.随访时机推荐在内分泌治疗开始后每3月进行随访。对于M0期患者中治疗反应良好者,如症状改善,心理状况良好,治疗依从性佳,PSA水平小于4ng/mL,可每6月随访一次。对于M1期患者中治疗反应良好者,如症状改善,心理状况良好,治疗依从性佳,PSA水平小于4ng/mL,可每3-6月随访一次。疾病进展时,随访间期应缩短,因为此时停止抗雄激素治疗对患者有益。对于激素治疗抵抗的患者,发生疾病进展、按标准治疗无反应,可行个性化随访方案。内分泌治疗随访指南附表:六、前列腺癌治愈性治疗后复发的诊治(一)、根治术后复发的诊治临床上有27-53%接受了前列腺癌根治术的患者在术后10年内发生肿瘤局部复发或远处转移,大多数复发或转移患者需接受进一步治疗 [1-3]。1.前列腺癌根治术后生化复发(PSA复发)将血清PSA水平连续两次≥0.2ng/ml 定义为生化复发[4-5] (欧洲泌尿外科学会(EAU)。前列腺癌根治术后局部复发的可能性在以下几种情况时大于80%:术后三年才发生PSA上升;PSADT≥11个月;Gleason评分≤6;病理分期≤pT3a[6-7]。前列腺癌根治术后广泛转移的可能性在以下几种情况时大于80%:术后一年内发生PSA上升;PSADT在4-6个月;Gleason评分在8-10分;病理分期≥T3b[6-7]。2.临床复发的评估方法对生化复发患者全面评估的目的是判断患者是否已发生临床复发,如已临床复发则应判断属局部复发,还是区域淋巴结转移或远处转移。根据全面评估的结果选择恰当的治疗方案。1). 直肠指检(DRE)前列腺癌根治术后的生化复发者,在PSA水平较低时DRE的意义较小 [8]。如果DRE发现异常硬结,则应进一步行直肠超声检查及其引导下的穿刺活检。2). 经直肠超声检查和活检直肠超声检查及其引导下的穿刺活检是临床上常用的判断根治术后前列腺窝局部是否复发的方法,活检后明确局部复发的确切位置,有助于制定更加合适的放射治疗照射野 [9-10]。活检时PSA的值与活检的结果相关,PSA<0.5ng psa="">2.0ng/ml的患者中阳性率为70%[11]。3). 骨扫描和CT参照治愈性治疗后随访3.前列腺癌根治术后复发的治疗对于根治术后生化复发患者的治疗选择目前还有一些争议,可供选择的治疗方法包括:等待观察、挽救性放疗、内分泌治疗。对生化复发患者,无法明确有无临床复发,通过上述预测肿瘤是局部复发还是广泛转移的方法综合分析。局部复发可能性大者可选用等待观察或挽救性放疗,广泛转移可能性大者可选用内分泌治疗。如果已明确临床局部复发应选用挽救性放疗,如已临床广泛转移则应采用内分泌治疗。1). 等待观察适应于低危患者,PSA生化复发的早期。因为此类患者疾病发展很慢,从生化复发到临床复发或转移的中位时间为8年,从发生转移到死亡的中位时间为5年[12]。2)挽救性放疗根治术后生化复发患者如排除了肿瘤的远处转移可接受挽救性放疗。接受挽救性放疗病人的条件包括:①预期寿命>10年;②身体一般情况好;③仅生化复发无临床复发或转移;④临床前列腺窝局部复发。局部复发的患者应在血清PSA水平≤1.5ng/ml时采用针对前列腺床的挽救性放疗,总剂量达64-66Gy [13-14]。3). 内分泌治疗生化复发且有很高的临床广泛转移倾向的患者应尽早采用内分泌治疗 [15]。如果患者已发生临床转移或根治术前PSA>20ng/ml、Gleason评分>7、广泛手术切缘阳性或肿瘤有包膜外侵犯,应尽早采用内分泌治疗[16-17]。可采用最大限度雄激阻断、间歇性内分泌治疗、抗雄激素药物单药治疗[18-19]。有关最大限度雄激素阻断和间歇性内分泌治疗方法参照内分泌治疗。(二)、前列腺癌放射治疗后复发的诊治1.前列腺癌放射治疗后复发的概念前列腺癌放射治疗后复发包括生化复发,临床局部复发和远处转移。生化复发是肿瘤进展发生临床局部复发和远处转移的前兆。1). 放疗后生化复发(PSA复发)的定义生化复发是指放疗后PSA值降至最低点后的连续3次PSA升高,复发的确切时间是PSA最低值与第一次升高之间的中点时刻[1]。2). 放疗后临床复发的概念放疗后临床复发,包括局部复发和远处转移。局部复发是指CT,MRI,骨扫描等影像学检查排除淋巴结或远处转移,经过前列腺穿刺证实的放疗后前列腺癌复发。远处转移是指影像学检查发现远处播散的证据。2.前列腺癌放射治疗后复发的治疗生化复发的患者通过恰当的诊断评估后,针对不同的患者选择等待观察治疗或其它合适的治疗方法。局部复发的患者可以选用挽救性治疗,内分泌治疗等。远处转移的患者则只能选用内分泌治疗。1). 挽救性治疗①挽救性前列腺癌根治术适应于预期寿命>10年、复发时临床分期≤T2期、放疗后前列腺活检Gleason评分<7分、挽救术前PSA<10ng/ml的患者 [2-7]。由于放疗引起的纤维化、粘连及组织平面的闭塞,挽救性前列腺癌根治手术难度较大。挽救性前列腺癌根治术是否行盆腔淋巴结清扫,目前无统一意见,但不少作者仍主张常规进行[8-9]。②挽救性冷冻治疗目前冷冻治疗尚处于试验性治疗阶段,缺乏足够的经验。冷冻治疗虽然能相对有效的控制局部肿瘤(治疗后活检阳性率为14%-37%)[10-15],但目前尚不能取代挽救性前列腺癌根治术。③挽救性近距离放疗对于外放疗后的前列腺癌复发,挽救性近距离放疗的经验不多。5年无生化复发率为34%—53%,局部肿瘤控制率接近98%,与目前其他挽救性治疗的效果相近[16-17]。2). 内分泌治疗①适应症:放疗后生化复发;放疗后临床局部复发,但患者不适合或不愿意接受挽救性治疗;放疗后远处转移。②内分泌治疗的时机:对于生化复发后采用早期或延迟内分泌治疗。相关证据表明,早期内分泌治疗的效果优于延迟内分泌治疗[18-23]。何时开始早期内分泌治疗可以根据PSA值、PSA倍增时间(PSADT)或生化复发的定义来决定 [24]。③内分泌治疗方式:去势治疗;抗雄激素药物治疗;最大限度雄激素阻断治疗;间歇性内分泌治疗等[25-28]。3). 等待观察治疗适应于低危前列腺癌患者,在根治性放疗后生化复发,且PSA上升缓慢者,可考虑采用等待观察治疗[29]七、激素非依赖性前列腺癌治疗(一)、激素非依赖(Hormone Independent)前列腺癌的概念1.经过初次持续内分泌治疗后病变复发、进展的前列腺癌,包括雄激素非依赖性前列腺癌(Androgen-independent Prostate Cancer, AIPC)和激素难治性前列腺癌 [1-2] (Hormone-Refractory Prostate Cancer, HRPC)。内分泌治疗是目前前列腺癌的主要治疗方法,大多数患者起初都对去势或联合抗雄激素治疗有效,但经过中位时间14~30个月后,几乎所有患者病变都将逐渐发展为激素非依赖前列腺癌。在激素非依赖发生的早期有些患者对二线内分泌治疗仍有效,称为雄激素非依赖性前列腺癌(AIPC),而对二线激素治疗无效或二线激素治疗处理后病变继续发展的则称为激素难治性前列腺癌(HRPC)。2.HRPC定义[1-2]1). 血清睾酮达去势水平(<50ng/ml)2). 间隔两周连续3次PSA升高3). 抗雄激素撤退治疗4周以上4). 二线内分泌治疗期间PSA进展5). 骨或软组织转移病变有进展。(二)、疗效评估方法[3-5]1). PSA下降≥50%保持8周与较好的预后显著相关2). 骨或软组织转移病灶是否有改变3). 临床症状的改善(三)、激素非依赖前列腺癌的治疗1.维持睾酮去势水平[6]:持续药物去势治疗或行手术去势。2.二线内分泌治疗:适应于雄激素非依赖前列腺癌(AIPC),对二线内分泌治疗仍有效的患者。1). 加用抗雄激素药物:对于采用单一去势(手术或药物)治疗的患者,加用抗雄激素药物,约有60%~80%的患者PSA下降>50%,平均有效时间为4~6个月[7]。2). 停用抗雄激素药物对于采用联合雄激素阻断治疗的患者,推荐停用抗雄激素药物,停用4~6周后,约1/3的患者出现“抗雄激素撤除综合征”,PSA下降>50%,平均有效时间4个月[8]。3). 抗雄激素药物互换:氟他胺与比卡鲁胺相互替换,少数病人仍有效。4). 肾上腺雄激素抑制剂:如酮康唑,氨基苯乙哌啶酮,皮质激素(氢化可的松、强的松、地塞米松)。5). 低剂量的雌激素药物;雌二醇,甲地孕酮等。3.化学治疗对于转移性激素难治性前列腺癌(HRPC)目前有以下化疗方案可供选择:1). 以docetaxel(多烯紫杉醇)为基础的化疗显示出具有生存期的优势(推荐化疗方案:docetaxel 75mg/m2,每3周一次,静脉用药+强的松5mg,2次/日,口服,共10个周期)[9,10]。2). 若不能耐受docetaxel,则mitoxantrone(米托蒽醌)12mg/m2,每3周一次,静脉用药+强的松也是可行的治疗选择[11],可提高生活质量,特别是减轻疼痛。3). 其他可选择的化疗方案有:estramustin(雌二醇氮芥)+vinblastine(长春花碱)[12]estramustin(雌二醇氮芥)+etoposide(VP16)[13]。
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一般来说,慢性前列腺炎多出现在20~40岁的青中年患者,临床表现有: 1、疼痛或不适症状:可表现为会阴部、腹股沟、小腹、后尿道、腰骶部、肛门、睾丸、阴茎及等部位的疼痛不适。 2、尿路症状:尿频、尿不尽
(摘自《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》)第一节 指南制定的背景、目的与方法一、指南的目的与必要性目前国内泌尿外科医师在泌尿系统感染性疾病及抗菌药物应用方面研究较少,在临床抗菌药物使用方面缺乏明确的指导,同时由于泌尿外科各类导管的普遍使用、内腔镜操作的增加等,使得相关的感染性疾病发生率增加,而在治疗方面却存在诸多的问题,因此有必要制定相关指南以提高泌尿外科医师对泌尿系统感染性疾病的诊疗水平,减缓细菌耐药性的发展并保障患者用药的安全和有效,以期达到中国泌尿外科医师对泌尿系统感染性疾病的诊疗和抗菌药物应用规范化的目的。二、指南制定的方法由于泌尿系感染几乎涵盖临床各个科室,而且涉及抗菌药物使用问题,所以我们在制定过程中遵循循证医学的原则与方法,检索了国内外大量文献(以近五年的文献为主),经过反复讨论,并与相关学科的专家进行了深入的交流以确保指南的准确性。在我们的文献评判过程中,根据以下标准判断具体文献的可信度:Ⅰ度 Meta分析和随机对照研究Ⅱ度 非随机对照的临床研究或实验性研究Ⅲ度 非实验性研究:比较研究、相关调查和病例报告Ⅳ度 专家委员会报告或临床权威人士的经验推荐意见的定义:推 荐 已经被临床验证,并且得到广泛认可的内容可选择 在部分患者得到了临床验证不推荐 尚未得到临床验证三、说明本指南的适用范围为成人的泌尿系统非特异性感染性疾病。在指南的制定中,我们没有包括泌尿系结核、泌尿系统特异性感染(寄生虫、真菌感染等)、性传播疾病、生殖系统感染、肾移植相关的感染、小儿泌尿系感染。第二节 总论一、基本定义泌尿系感染又称尿路感染(Urinary Tract Infection),是肾脏、输尿管、膀胱和尿道等泌尿系统各个部位感染的总称。1. 尿路感染 尿路上皮对细菌侵入的炎症反应,通常伴随有细菌尿和脓尿[1]。2. 细菌尿 正常尿液是无菌的,如尿中有细菌出现,称为细菌尿[1]。细菌尿定义本身包括了污染。因此,应用“有意义的细菌尿”来表示尿路感染。3. 无症状菌尿 患者无尿路感染症状,但中段尿培养连续两次(同一菌株),尿细菌数>105菌落形成单位(colony-forming units,CFU)/ml [2]。4. 脓尿 尿中存在白细胞(WBCs),通常表示感染和尿路上皮对细菌入侵的炎症应答[1]。国内通常使用脓细胞(炎症时白细胞发生变异或已残缺,其外形变得不规则,结构不清,称为脓细胞)来定义,实际上尿标本室温久置后,因pH值、渗透压等改变,白细胞也可产生退行性变,难与脓细胞区别,所以白细胞和脓细胞在尿中出现其临床意义相同。二、分类尿路感染按感染部位可分为上尿路感染和下尿路感染。依据两次感染之间的关系可以分为孤立或散发感染(Isolated or sporadic infection)和复发性感染(Recurrent infection),复发性感染可以进一步分为再感染( Reinfection)和细菌持续存在(Bacterial persistence):再感染指外界细菌再次侵入泌尿系引起的新的感染;细菌持续存在指复发性感染由存在于泌尿系中的同一细菌(如泌尿系结石或前列腺疾病)再次发作产生,也称为复发(Relapse)由于泌尿系统和男性生殖系统在解剖上是相通的管道系统,发生感染时临床上常难以明确区分,按感染发生时的尿路状态分类的方法对临床治疗的指导价值更大。可分为以下几类:l 单纯性尿路感染(单纯下尿路感染和单纯上尿路感染)l 复杂性尿路感染(包括导管相关的感染等)l 尿脓毒血症l 男性生殖系统感染:前列腺炎、附睾炎、睾丸炎、精囊炎等(不在本指南中)三、流行病学尿路感染是仅次于呼吸道及消化道的感染性疾病。在美国,每年因尿路感染就诊的门诊患者超过七百万,住院患者约一百万[3],而尿路感染致休克而死亡者在所有因感染致死者中居第3位[4];在我国尿路感染约占院内感染的20.8~31.7%[5,6]。尿路感染是人类健康所面临的最严重的威胁之一。四、致病菌与发病机制临床常见感染性疾病的致病病原微生物包括病毒、细菌、真菌和寄生虫四种,其中细菌为原核细胞微生物,按革兰染色分为革兰阳性细菌和革兰阴性细菌,再按细菌的球状和杆状形态分为革兰阳性球菌、革兰阳性杆菌、革兰阴性球菌和革兰阴性杆菌四大类。革兰阳性球菌常见致病菌有微球菌科葡萄球菌属的金黄色葡萄球菌、链球菌科链球菌属的溶血性链球菌、肠球菌属的粪肠球菌等;革兰阳性杆菌常见的致病菌有厌氧杆菌梭菌属的破伤风杆菌等以及需氧的棒状杆菌属白喉棒状杆菌、分枝杆菌属的结核分枝杆菌等;革兰阴性球菌常见的有奈瑟菌科奈瑟菌属的淋病奈瑟菌和脑膜炎奈瑟菌;革兰阴性杆菌常见的有肠杆菌科埃希菌属的大肠埃希菌(即大肠杆菌)、假单胞菌属的铜绿假单胞菌以及克雷白菌属的肺炎克雷白杆菌等。另外原核细胞微生物还包括了放线菌、螺旋体以及多形性的支原体科支原体属的肺炎支原体、脲原体属的解脲脲原体以及衣原体科衣原体属的沙眼衣原体等。尿路感染最常见的细菌为大肠埃希菌,大肠埃希菌具有O、H、K三种抗原,具有大量K抗原的大肠埃希菌容易引起肾盂肾炎。大肠埃希菌表面的P型菌毛是引起肾盂肾炎最重要的毒素因子,Ⅰ型菌毛中的FimH亚单位可以与膀胱粘膜上的甘露糖受体结合,使细菌在膀胱内立足,生长繁殖,引发感染,菌毛也可以介导细菌对细胞的入侵。细菌进入膀胱引起膀胱炎后,可影响膀胱输尿管连接处的功能,导致膀胱输尿管返流,促使感染尿液逆流而上。细菌释放的内毒素可作用于输尿管平滑肌,使其蠕动减退,致输尿管尿液淤滞,管腔内压力升高,形成生理性梗阻。最后细菌可逆行而上进入肾盂。细菌在膀胱壁上形成生物膜,导致对抗菌药物敏感性差、常规细菌培养困难及病程延长和容易复发[7]。细菌致病性与宿主的防御机制有关,尿路梗阻、留置尿管等情况下会削弱宿主的防御机制,更容易导致感染的发生或疾病迁延。不同感染类型的致病菌特点:1.单纯性尿路感染 病原菌主要为大肠埃希菌(70%~95%)、腐生葡萄球菌(5%~19%),偶见奇异变形杆菌、肺炎克雷伯菌属、肠杆菌属、枸橼酸菌属及肠球菌属等。急性单纯性肾盂肾炎的病原菌中也以大肠埃希菌为主,占80%以上,其他为奇异变形杆菌、肺炎克雷伯菌和腐生葡萄球菌等[8,9]。再发性尿路感染的病原菌可为上述任何一种[10]。妊娠期无症状菌尿的常见病原菌为需氧革兰阴性杆菌和溶血葡萄球菌[11]。此外,在有尿路感染症状的患者中,10%~15%不能用常规方法从尿中分离出病原菌[8,12]。在年轻女性,单纯性尿路感染最重要的危险因素是性生活活跃或近期有性生活,这是一个独立的危险因素[13]。此外,杀精子膜的使用、无症状菌尿、反复发作的尿路感染病史、首次尿路感染的年龄偏低(<15岁)以及有尿路感染的家族史(直系女性亲属)等也是潜在的危险因素[10,14,15]。有多项研究表明,雌激素水平降低是绝经后女性尿路感染的危险因素[16,17]。其他潜在的危险因素包括、应用避孕药进行节育、性生活后未及时排尿、穿紧身内裤、排便后的卫生习惯,使用盆浴以及非分泌型体质等[18]。对再发性尿路感染,前瞻性研究显示性生活与其并没有必然的联系,而主要取决于年轻时是否发生过尿路感染[19,20]。2.复杂性尿路感染 与非复杂性尿路感染相比具有更广的菌谱,而且细菌更可能耐药(特别是与治疗有关的复杂性尿路感染)。但是,存在耐药性细菌本身并不足以诊断复杂性尿路感染,还必须同时合并有泌尿系疾病(解剖或功能方面)或者诱发尿路感染的潜在疾病。尿培养常见的是大肠埃希菌、变形杆菌、克雷伯菌、假单胞菌、粘质沙雷菌和肠球菌,大部分是肠杆菌科(60%~75%),其中最常见的是大肠埃希菌,特别是首次感染的患者[21-24]。除存在结石或异质体,葡萄球菌并不常见于复杂性尿路感染(0~11%)[21,25]。另外,在不同时间、不同医院,菌谱都有可能发生改变。社区和医院获得性复杂性尿路感染患者的病原体多变、抗菌药物耐药的发生率较高,如果潜在疾病没有得到纠正,治疗失败率也较高[26]。与尿路结石相关的复杂性尿路感染,大肠埃希菌和肠球菌较少见,而变形杆菌和假单胞菌则较常见[26,27]。可产生尿素酶的细菌主要为变形杆菌,普罗威登斯菌、摩根氏菌和棒状杆菌,但克雷伯菌、假单胞菌、沙雷氏菌和葡萄球菌在某种程度上也可产生尿素酶。88%的鹿角型结石患者在诊断时被发现有尿路感染,其中82%的患者感染上了可产生尿素酶的细菌[28]。尿素酶将尿素分解为二氧化碳和氨。结果使尿氨增加,损伤了氨基多糖(GAG)层,促进了细菌粘附和鸟粪石结晶的形成,后者聚集形成肾脏结石和导尿管上的硬壳[26,29-30]。3.尿脓毒血症 微生物通过逆行、血行和淋巴途径进入泌尿道,但病原体必须进入血流才能引起尿脓毒血症。严重的尿路感染,如肾盂肾炎和急性细菌性前列腺炎,易引起菌血症,若合并尿路梗阻则可能发展成尿脓毒血症[30]。尿脓毒血症的易患人群包括:老年患者、糖尿病、免疫抑制患者(例如器官移植受体)、接受化疗的肿瘤患者和接受皮质激素治疗的患者、艾滋病患者[26,31]。尿脓毒血症的常见原因是尿路梗阻性疾病,如输尿管结石、尿路解剖异常、狭窄、肿瘤或神经源性膀胱功能障碍,另外尿路手术或者泌尿系统的实质脏器感染也可以发生尿脓毒血症[31,32]。虽然脓毒血症的主要病原体是革兰阳性菌,但尿脓毒血症主要是革兰阴性菌,且真菌引起的脓毒血症比率逐渐上升。有关尿脓毒血症的细菌菌谱文献报道不多,通常以复杂性的和院内获得性尿路感染的细菌菌谱来替代[31,33,34]。总的来讲,大肠埃希菌大约占50%,变形菌15%,肠杆菌属和克雷伯菌属15%,铜绿假单胞菌5%,革兰阳性菌15%[35,36]。如果患者的抵抗力下降,毒力更低的细菌如肠球菌、凝固酶阴性葡萄球菌或铜绿假单胞菌也可以引起尿脓毒血症。五、细菌耐药性由于抗菌药物应用的不规范,细菌的耐药性逐渐增强。国内资料显示大肠埃希菌临床分离株对氟喹诺酮类、庆大霉素和哌拉西林的耐药率近50 %或以上,对阿莫西林/克拉维酸和复方磺胺甲噁唑的耐药率分别为31 %和71 %[37]。国外报道有50.1%和22.1%的革兰阴性杆菌对氨苄西林和复方磺胺甲噁唑耐药,而对左氧氟沙星和环丙沙星的敏感性较高达到91.9%[38]。在社区脊髓损伤截瘫患者中,大约24%对左氧氟沙星耐药,对氟喹诺酮类药物耐药的革兰阴性杆菌在长期应用抗菌药物的患者中较为普遍存在,其中非尿失禁的患者中相对较少,在尿失禁患者中使用间歇导尿的患者也相对较少[39]。革兰阳性球菌对万古霉素和呋喃妥因有很高的敏感性。复杂的尿路感染致病菌更容易产生耐药现象。六、尿路感染的诊断1.症状 下尿路感染相关症状包括尿频、尿急、尿痛、耻骨上区不适和腰骶部疼痛,门诊尿路感染就诊患者95%为急性膀胱炎,最常见的症状依次为尿痛、尿急和尿频,可有肉眼血尿。上尿路感染患者除了排尿症状外,多以全身症状就诊,包括寒战、发热、腰痛、恶心、呕吐等。但约1/3仅有膀胱炎症状的患者经进一步检查发现同时存在上尿路病变[40]。对尿路感染有诊断意义的症状和体征为尿痛、尿频、血尿、背部疼痛和肋脊角压痛,如果女性患者同时存在尿痛和尿频,则尿路感染的可能性为90% [41]。2.体检 除一般查体外,应进行全面的泌尿系统体检,男性患者行外生殖器和直肠指诊检查。急性膀胱炎患者可有耻骨上区压痛,但缺乏特异性。发热、心动过速、肋脊角压痛对肾盂肾炎的诊断特异性高。盆腔和直肠检查对鉴别是否同时存在的合并疾病有意义。女性慢性、复发性、难治性尿路感染必须行盆腔检查。当患者存在不明原因的发热、严重的低血压、感染中毒性休克时,要考虑存在肾盂肾炎的可能。3.实验室检查(1)尿常规检查:包括尿液理学检查、尿生化检查和尿沉渣检查。不同单位使用的检查方法不同,化验单上有说明,应用最普遍的是尿液的干化学分析仪检查和尿沉渣人工镜检。1)尿液的理学检查:尿液外观浑浊对诊断症状性菌尿的敏感性为90.4%,特异性为66.4% [42]。2)尿生化检查:现今最常用的是半自动或全自动的尿干化学分析仪,使用多联试剂带浸入一次尿液可同时测定多个项目。尿液生化检查用于诊断尿路感染的敏感性较低,阴性结果对除外尿路感染的特异性较高[43]。尿液生化检查包含有8~11项检查,其中与尿路感染相关的常用指标包括:Ⅰ. 亚硝酸盐(nitrite, NIT):正常值为阴性。阳性见于大肠埃希菌等革兰阴性杆菌引起的尿路感染,尿液中细菌数>105/ml时多数呈阳性反应,阳性反应程度与尿液中细菌数成正比。应注意尿中有大量淋巴细胞时该结果为阴性。Ⅱ. 白细胞酯酶(leukocyte esterase, LEU):正常值为阴性,尿路感染时为阳性。Ⅲ. 尿蛋白:正常定性为阴性,定量<100mg/24h。尿路感染可有蛋白尿,通常<2g/24h[44]。3)尿沉渣检查:常用方法有尿沉渣显微镜检和尿有形成分分析仪检查Ⅰ. 尿沉渣显微镜检:离心尿尿沉渣中WBC数1~2个/HP表示非离心尿中WBC数为10个/mm3。配合革兰染色可以作为感染的确定性诊断。有症状的女性患者尿沉渣显微镜检诊断细菌感染的敏感性60%~100%,特异性49%~100%[45,46]。应注意,尿检没有WBC不能除外上尿路感染,同时尿WBC也可见于非感染性肾疾病[44]。镜下血尿(正常情况下尿红细胞数<3个/HP[1])见于40%~60%的膀胱炎患者,对诊断尿路感染缺乏敏感性,但特异性较高[47,48]。Ⅱ. 尿有形成分分析仪检查:尿有形成分分析仪会自动进行标本的定时、定速离心,留取定量的尿沉渣,在相差显微镜下,数码摄像系统对每个层流经过的标本摄像,计算机进行图像分析,提取尿有形成分特征,运用形态识别软件自动识别和分类尿液有形成分。与普通光学显微镜法相比,具有简便、高效、精确度高等优点。目前的尿有形成分分析仪主要有2大类:①尿有形成分直接镜检影像分析仪。②流式细胞术和电阻抗检测相结合的全自动尿有形成分分析仪。在严格质量控制的前提下,对尿路感染诊断的敏感性94.4%~100%,特异性49.8%~73.4%,可以使38.5%~58.2%的患者免于尿培养检查[49]。临床应结合尿液干化学分析结果进行综合判断以提高尿沉渣检验结果的精确度和可靠性。此方法不能完全替代显微镜检,可作为显微镜检的筛选[50]。(2)尿培养:治疗前的中段尿标本培养是诊断尿路感染最可靠的指标。1) 关于尿培养细菌菌落计数数量的说明:自1960年起,尿培养细菌菌落计数≥105CFU/ml被认为是尿路感染的诊断指标[51],此数值对尿路感染诊断的特异性较高。但1/3有下尿路症状的急性膀胱炎患者尿培养菌落计数小于105 CFU/ml[52],因此,如果以菌落计数≥102CFU/ml作为尿路感染诊断标准的敏感性95%,特异性85%[48];使用抗菌药物治疗者以≥103CFU/ml作为尿路感染诊断标准的敏感性80%,特异性90%[52]。美国感染疾病学会(IDSA)和欧洲临床微生物学和感染疾病学会(ESCMID)规定的尿路感染细菌培养标准为[52]:急性非复杂性膀胱炎中段尿培养≥103CFU/ml;急性非复杂性肾盂肾炎中段尿培养≥104CFU/ml;女性中段尿培养≥105CFU/ml、男性中段尿培养或女性复杂性尿路感染导尿标本≥104CFU/ml。综上所述,现今人们发现并没有一个固定的数值可以用于在任何情况下诊断所有类型的尿路感染[26],需要根据临床情况具体分析。(3)影像学检查:年龄小于45岁的男性尿路感染患者通常不需要进一步的影像学检查[53]。因为阳性发现极少,故不推荐对女性单纯性膀胱炎施行静脉尿路造影或膀胱镜检查[54]。反复发作的尿路感染、复发性肾盂肾炎、合并无痛血尿或怀疑合并有泌尿系结石或梗阻时,推荐进行进一步的影像学检查。泌尿系超声作为首选项目,可以发现合并的尿路梗阻、积脓、结石等病变。在超声有阳性发现时,螺旋CT是进一步明确病变的有效检查,优于MRI。尿路平片(KUB)和静脉尿路造影(IVU)可以发现上尿路结石和畸形。(4)侵入性检查:根据疾病具体情况可以考虑选择膀胱镜等相关检查。七、鉴别诊断1. 女性有尿路感染症状时应考虑是否存在阴道炎、生殖器溃疡或淋病。通过妇科检查可以明确,如果患者存在阴道分泌物或外阴炎症常可鉴别,盆腔双合诊可以除外盆腔肿块和盆腔炎。2. 有下尿路症状并存在脓尿,但尿培养阴性的患者应考虑有无淋病双球菌感染或解脲支原体感染。3. 对有下尿路症状但没有感染证据的女性患者,应与引起下尿路症状的其他疾病如膀胱过度活动等相鉴别。4. 青年男性的尿路感染症状需与前列腺炎引起的下尿路症状相鉴别,中老年男性需与前列腺增生等疾病引起的下尿路症状相鉴别。5. 缺乏充分感染依据的膀胱刺激征患者应除外有无膀胱原位癌的存在6. 对一般抗菌药物治疗无效的尿路感染应除外有无泌尿系结核。八、治疗1. 一般治疗 包括对症治疗、多饮水及生活方式的调整等。2. 观察 一些特殊情况下的无症状菌尿患者不需要常规抗菌药物治疗,需要密切观察病情(详见后面章节)。3. 抗菌药物治疗 抗菌药物治疗是尿路感染的主要治疗方法,推荐根据药敏试验选择用药。常用抗菌药物的作用机制包括:1干扰细菌细胞壁合成,包括β内酰胺类的青霉素、头孢菌素、碳青霉烯类和磷霉素、万古霉素等;2损伤细菌细胞膜,有多粘菌素B、制霉菌素等;3影响细菌蛋白质合成,有氨基糖苷类、四环素类、红霉素、林可霉素等;4抑制细菌核酸代谢,有氟喹诺酮类、利福霉素类等;5其他,如影响叶酸合成的磺胺类药物等。根据药效动力学特性不同将抗菌药物分为两大类[55]:1浓度依赖型药物,这类药物在有效浓度范围内呈现浓度依赖性杀菌的特点,所用药物浓度越高,杀菌率和杀菌范围也随之增高,如氨基糖苷类和氟喹诺酮类,这些药物的用药方案目标是把药物浓度提高到最大限度。2时间依赖性药物,疗效主要与抗菌药物血药浓度维持超过致病菌的最小抑菌浓度(MIC)的时间有关,如β内酰胺类、部分大环内酯类,这些药物的用药方案目标是尽可能延长接触时间,在血清浓度超过MIC期间,持续时间的长短将是这些药物效能的重要决定因素。关于经验性抗菌药物治疗:可以对有尿路感染的患者首先施行经验性抗菌药物治疗。但有研究显示社区性单纯尿路感染患者中,有60%患者经验用药与最终的尿培养结果不符[56]。4. 手术治疗 在适当时机针对感染病灶或引起感染的病因实施相应的手术治疗。5. 中医治疗 目前应用于临床治疗的中药种类很多,请参照中医或中西医结合学会的推荐意见开展治疗。针灸治疗可以减少膀胱炎的复发[57]。九、预后1. 急性单纯性膀胱炎患者经治疗和采取一定的预防措施后,总体预后较好。未经治疗的急性膀胱炎患者进展至上尿路感染的情况较少,症状可能持续数月,但可以逐渐自发缓解[58,59]。2. 如果诊断和治疗及时,急性单纯性肾盂肾炎的预后较好,如果患者有肾脏其他病变、糖尿病或应用免疫抑制等情况,血行感染和死亡的发生率升高,但临床上缺乏此类患者的长期随访数据[60]。3. 如果存在严重的上尿路病变(畸形、狭窄或返流等),患者出现炎症复发和肾功能不全的可能性明显增加。第三节 各论一、单纯性尿路感染(一)定义单纯性尿路感染是指发生于泌尿系统的解剖结构功能正常而又无糖尿病或免疫功能低下等合并症患者的尿路感染,短期抗菌药物治疗即可治愈,通常不会对肾脏功能造成影响。(二)流行病学尿路感染占社区感染的第2位,女性发病率远高于男性。在女性,年龄每增加10岁发病率便增加1%,约有10%的女性每年会发生一次尿路感染,第一次发生尿路感染后有超过25%的女性患者在6个月内会再次发生感染[1],约有60%的女性一生中至少发生一次尿路感染[2,3]。在我国,尿路感染约占院内感染的20.8%~31.7%[4,5]。(三)临床表现1.急性单纯性膀胱炎 发病突然,女性患者发病多与性活动有关。临床表现为尿频、尿急、尿痛、耻骨上膀胱区或会阴部不适、尿道烧灼感。尿频程度不一,严重者数分钟排尿一次或有急迫性尿失禁,但应排除妇科疾病或膀胱激惹的可能。尿混浊、尿液中有白细胞,常见终末血尿,有时为全程血尿,甚至有血块排出。一般无全身症状,体温正常或仅有低热。2.急性单纯性肾盂肾炎 ①泌尿系统症状:包括尿频、尿急、尿痛、血尿、排尿困难,患侧或双侧腰部胀痛,肋脊角有明显的压痛或叩击痛等;②全身症状:寒战、高热,体温可上升到39℃以上,伴有头痛、恶心呕吐、食欲不振等,常伴血白细胞计数升高和血沉增快。3.无症状菌尿(asymptomatic bacteriuria,ASB) ASB是一种隐匿性尿路感染,多见于老年女性和妊娠期妇女,发病率随年龄增长而增加,患者无任何尿路感染症状。(四)诊断1.病史询问(medical history)(1)尿路感染相关症状的特点、持续时间及其伴随症状。(2)既往史,药物史及相关病史等(如是否留置导尿管或近期有无尿道腔内操作史、有无糖尿病或免疫抑制疾病、有无尿道功能或解剖结构异常等),以排除复杂性尿路感染。(3)患者的一般情况,如睡眠、饮食等。2.体格检查(physical examination)(1)肾区检查,急性肾盂肾炎患者可有腰部胀痛,肋脊角明显压痛或叩击痛,特异性较高。(2)腹部检查,急性膀胱炎患者可有耻骨上区压痛,但缺乏特异性。(3)尿道外口检查,明确是否存在处女膜融合、处女膜伞、尿道旁腺炎等。3.实验室检查(laboratory examination) 尿常规;血常规;尿涂片镜检细菌:能快速诊断有意义细菌尿,但有假阳性和假阴性的可能[6];肾功能检查;尿细菌培养,推荐适用于下列患者:①怀疑急性肾盂肾炎患者;②症状没有缓解或在治疗结束2-4周内复发患者;③症状不典型的女性患者[7,8]。4.影像学检查 单纯性尿路感染一般不需要作影像学检查。当治疗效果不理想时,可考虑行X线腹部平片(plain of kidney-ureter-bladder,KUB)、静脉尿路造影(intravenous urography,IVU)、B超或CT等,以发现可能存在的尿路解剖结构或功能异常。以下情况应考虑行IVU[9]:①再发性尿路感染;②疑为复杂性尿路感染;③少见的细菌感染;④妊娠期曾有无症状性细菌尿或尿路感染者;⑤感染持续存在。(五)治疗尿路感染的治疗目的在于消灭病原菌,缓解症状,防止肾功能损害和感染的扩散。各种类型单纯性尿路感染的治疗方法如下:1.绝经前非妊娠妇女急性单纯性膀胱炎的治疗 可采用短程抗菌药物疗法。短程疗法分为单剂疗法(single-dose therapy)和3日疗法(3-day therapy)两种方式[10,11]。(1)短程疗法:可选择采用磷霉素氨丁三醇、匹美西林、呋喃妥因、喹诺酮类、第二代或第三代头孢菌素抗菌药物[12,13]。在大肠杆菌耐药率低于20%的地区,可首选复方新诺明或甲氧苄氨嘧啶治疗[14,15]。绝大多数急性单纯性膀胱炎患者经单剂疗法或3日疗法治疗后,尿菌可转阴。(2)对症治疗:治疗期间多饮水,口服碳酸氢钠或枸橼酸钾碱化尿液,并可用黄酮哌酯盐或抗胆碱能类药物,以缓解膀胱痉挛,减轻膀胱刺激症状。此外,膀胱区热敷、热水坐浴等也可减轻膀胱痉挛。国内有学者报道,对首次发生下尿路感染者,给予单剂疗法,而对有多次发作史者,给予3日疗法,后者可降低尿路感染的再发率[16]。2.绝经后女性急性单纯性膀胱炎的治疗 治疗方案同绝经期前非妊娠妇女的急性单纯性膀胱炎。此外,有研究表明,雌激素替代疗法(口服或阴道局部使用雌激素霜剂)可使绝经后妇女泌尿生殖道萎缩的粘膜恢复,并增加阴道内乳酸杆菌的数量,降低阴道pH值,从而有利于预防尿路感染再发[13,17-20]。但是,长期使用雌激素可能会增加女性肿瘤的发病率,故应在妇科医师的指导下应用。3. 非妊娠妇女急性单纯性肾盂肾炎的治疗 急性肾盂肾炎常累及肾间质,有发生菌血症的危险性,应选用在尿液及血液中均有较高浓度的抗菌药物。对于轻、中度患者可通过口服给药。而对于重度患者则应首先通过注射给药,待病情缓解后,可转为口服敏感抗菌药物治疗1-2周。其治疗原则是:①控制或预防全身脓毒症的发生;②消灭侵入的致病菌;③预防再发。在致病菌的特性和药敏试验结果尚不清楚情况下,不推荐选用氨苄西林或第一代头孢菌素作为急性肾盂肾炎开始治疗药物,因为现已发现大约有超过60%的大肠埃希菌对它们耐药[21,22]。在大肠杆菌耐药率低于10%的地区[23],推荐使用喹诺酮类药物7-10天作为一线治疗方案。如果增加喹诺酮类药物的单次使用剂量,也可将疗程缩短到5天[24,25]。对仅有轻度发热和(或)肋脊角叩痛的肾盂肾炎,或3日疗法治疗失败的下尿路感染患者,应口服有效抗菌药物14日。常用药物同短程疗法。如果治疗有效,则继续使用。如果用药后48~72小时仍未见效,则应根据药敏试验选用有效药物治疗。治疗后应追踪复查,如用药14日后仍有菌尿,则应根据药敏试验改药,再治疗6周[26]。对发热超过38.5℃、肋脊角压痛、血白细胞升高等或出现严重的全身中毒症状、疑有菌血症者,首先应予以胃肠外给药(静脉滴注或肌肉注射),在退热72小时后,再改用口服抗菌药物(喹诺酮类、第二代或第三代头孢菌素类等)完成2周疗程[2,13]。在药敏结果出来之前,为了尽可能有针对地使用抗菌药物,可先行尿沉渣细菌革兰染色镜检,初步判断感染细菌的类别,根据染色结果在以下抗菌药物中进行选择[27,28]:①第3代喹诺酮类(如左氧氟沙星等),不仅对革兰阴性菌感染有效,对葡萄球菌、某些厌氧菌、支原体及铜绿假单胞菌等感染也有效;②半合成广谱青霉素,本品毒性低,抗菌谱广,对革兰阴性杆菌作用强,有些药物如哌拉西林、磺苄西林等对铜绿假单胞菌有效;③第三代头孢菌素类,对革兰阴性菌作用强,部分药物如头孢他啶、头孢哌酮等对铜绿假单胞菌有较好的疗效;④在社区高氟喹诺酮耐药以及广谱产β-内酰胺酶(ESBL)的大肠杆菌(高于10%)的地区,初次用药必须使用氨基糖苷类或碳青霉烯类药物进行经验性治疗;⑤氨基糖苷类抗菌药物,对多种革兰阴性、阳性菌有效,但应严格注意其副作用,如耳毒性、肾毒性等。4.妊娠期尿路感染的治疗(见抗菌药物应用相关指南)5.无症状菌尿(ASB)的治疗(1)推荐筛查和治疗孕妇以及接受了可能导致尿道粘膜出血的侵入性操作的ASB患者。(2)非妊娠女性ASB,对非妊娠女性的ASB进行治疗,既不会降低感染的发生率,也不能阻止ASB的复发。因此,不推荐对绝经前非妊娠妇女的ASB进行治疗[29]。(3)老年人ASB,由于老年人尿路感染的复发率和再感染率较高,对ASB者应用抗菌药物治疗并不能使复发率或病死率减低,而且ASB也不影响老年人的预期寿命,所以不推荐[30,31]。(4)此外对于下列患者合并ASB,均不推荐进行筛查或治疗,包括患糖尿病的女性,健康的男性,有长期护理设备;留置导尿管、肾脏造瘘管或输尿管支架管;脊髓损伤和念珠菌尿的患者。此外对于接受肾移植的患者,在最初6个月内不推荐筛查或治疗ASB[32]。 6.复发性单纯性尿路感染的治疗[22,33,34] 复发性尿路感染分为再感染和复发。①再感染:表明尿路防御感染的能力差,而不是因为治疗失败,可考虑用低剂量长疗程抑菌疗法作预防性治疗。在每晚睡前或性交排尿后,口服以下药物之一:如SMZ-TMP半片或一片、TMP50mg、呋喃妥因50mg(为防止肾功能损害,在长期使用以上药物时应适当增加液体摄入量)或左氧氟沙星100mg等。对已绝经女性,可加用雌激素以减少复发。本疗法通常使用半年,如停药后仍反复再发,则再给予此疗法1~2年或更长。②复发:应根据药敏试验结果选择敏感抗菌药物,用最大允许剂量治疗6周,如不奏效,可考虑延长疗程或改用注射用药。对于复发性单纯性尿路感染,几项随机研究证明,OM-89(Uro-Vaxoma)、StroVac及Solco-Urovac可用于女性患者复发性单纯性泌尿道感染的免疫预防[35,36]。此外,有证据表明使用蔓越橘(蔓越莓)有利于降低女性患者下尿路感染的发生率[37,38],但目前尚缺乏有力的临床研究支持。7.尿路感染的中医药治疗 请参照中医或中西医结合学会的推荐意见开展治疗。8.男性急性单纯性泌尿道感染 男性15-50岁急性单纯性泌尿道感染仅占极少部分。这些患者仅需要接受最小剂量的7天治疗即可。而大多数发热性泌尿道感染的男性患者常伴有前列腺感染,可通过短暂血清PSA升高和前列腺体积增大予以诊断。对于其它发热性泌尿道感染,肾盂肾炎,反复感染,或怀疑存在复杂因素导致感染的男性患者,需要对泌尿系统进一步评估。对上述成年患者,推荐使用喹诺酮类药物,并最短维持2周。推荐意见:1.单纯性尿路感染患者需要询问病史、做体格检查、尿常规。如有发热,应行血常规检查。对反复发作者,应行尿细菌培养。当治疗效果不理想时,可考虑选择行影像学检查。2.对绝经前非妊娠妇女急性单纯性膀胱炎的治疗推荐采用短程抗菌药物疗法中的3日疗法。3.对绝经后女性急性单纯性膀胱炎的治疗可以考虑加用雌激素,但应在妇科医师的指导下应用。4.对非妊娠妇女急性单纯性肾盂肾炎的治疗应选用在尿液及血液中均有较高浓度的抗菌药物。5.不推荐对非妊娠女性和老年人的ASB进行治疗。6. 对再感染的复发性尿路感染可考虑用低剂量长疗程抑菌疗法作预防性治疗;对复发性尿路感染应根据药敏试验结果选择敏感抗菌药物进行治疗。二、复杂性尿路感染(一)定义和分级复杂性尿路感染是指尿路感染伴有增加获得感染或者治疗失败风险的疾病,例如泌尿生殖道的结构或功能异常,或其他潜在疾病。诊断复杂性尿路感染有2条标准:尿培养阳性以及表1所列1条或1条以上的因素[1-4]。表1 复杂性尿路感染潜在诱发因素留置导尿管,支架管,或间歇性膀胱导尿残余尿>100ml任何原因引起的梗阻性尿路疾病,如膀胱出口梗阻、神经源性膀胱、结石和肿瘤膀胱输尿管返流或其他功能异常尿流改道化疗或放疗损伤尿路上皮围手术期和术后尿路感染肾功能不全、移植肾、糖尿病、免疫缺陷为了有助于判断复杂性尿路感染的预后和临床研究,按照伴随疾病将其分为两类[5]:1.尿路感染并发的因素能通过治疗而得以去除的患者,如结石的去除,留置导管的拔除。2.尿路感染并发的因素在治疗是不能或者不能完全去除的患者,如永久性留置导管,治疗后结石残留或神经源性膀胱。(二)临床表现复杂性尿路感染可伴或不伴有临床症状(如尿急,尿频,尿痛,排尿困难,腰背部疼痛,肋脊角压痛,耻骨上疼痛和发热)。临床表现差异很大,可从严重梗阻性急性肾盂肾炎并发危急的尿脓毒症,到留置导尿管相关的术后尿路感染。但临床症状,特别是下尿路症状(LUTS),不仅尿路感染可以引起,其他尿路功能障碍如良性前列腺增生(BPH),前列腺电切术(TURP)后等也可以引起[1,6],临床上应予以鉴别。除了泌尿系疾病之外,复杂性尿路感染常伴随其他疾病,如糖尿病(10%)和肾功能衰竭[1,6]。糖尿病和尿路感染之间可能存在相互作用,包括代谢紊乱、泌尿膀胱功能障碍以及肾脏的微血管病变[7-8]。糖尿病患者的尿路感染可表现为有症状或无症状的菌尿。糖尿病患者上尿路感染(肾盂肾炎)的感染率是健康人的5倍[9],并能导致气肿性肾盂肾炎、肾脏及肾周脓肿和肾乳头坏死等严重并发症[8,10]。其中一个特殊的并发症是气肿性肾盂肾炎,血糖控制不佳的糖尿病患者尤其容易发生。CT、超声、腹部X线平片发现肾实质内出现气体可予以确诊,死亡率较高,超过40%。黄色肉芽肿性肾盂肾炎和软化斑是少见的并发症,常导致肾功能丧失[7]。复杂性尿路感染的后遗症较多,最严重和致命的情况一是尿脓毒症(见尿脓毒症章节),二是肾功能衰竭。肾功能受损可以是急性的,也可以是慢性的,可以是永久的,也可以自行恢复。肾功能不全和尿路梗阻是易患因素,这些患者有可能形成脓肿。(三)诊断1.病史采集(推荐) 复杂性UTI的病史采集包括:①尿路感染症状:如尿频、尿急、尿痛、等下尿路刺激症状,及腰痛和(或)下腹部痛等;②全身感染症状:如寒战,发热、头痛、恶心、呕吐、食欲不振等;③伴随疾病本身引起的症状:如尿路结石、糖尿病引起的症状;④先前的治疗史,尤其是抗菌药物的应用史。2.体格检查(推荐) 体检包括泌尿外生殖器的检查,腹部和肾区的体检。盆腔和直肠指检对鉴别是否同时存在合并疾病有意义。3.辅助检查(1)尿常规(推荐);(2)尿培养(推荐):男性和女性复杂性尿路感染患者若中段尿细菌培养菌落计数分别≥105cfu/mL和≥104cfu/mL被认为有意义。若直接留置导尿取样,≥104cfu/mL即被认为有意义。诊断无症状的复杂性尿路感染患者,需要连续2次尿培养(至少间隔24小时)菌落计数均≥105cfu/mL,并且为同一细菌。诊断脓尿需要达到尿沉淀每高倍视野(×400)≥10个白细胞。(3)血液检查(可选):血液白细胞计数和中性粒细胞升高,血沉增快。若怀疑伴有肾功能不全、糖尿病、免疫缺陷等潜在性疾病,必须进行相关的血液学检查。当患者出现脓毒症先兆症状时,还需进行血液细菌培养和药敏试验[6]。(4)影像学检查(可选):可以明确有无合并因素存在,尤其是怀疑有肾脏先天畸形、尿路梗阻或者老年患者。超声可作为首选,可以发现合并的尿路梗阻、结石、BPH等病变。尿路平片(KUB)和静脉尿路造影(IVU)可以发现绝大部分尿路结石,并且可以明确有无上尿路畸形的存在。若超声和KUB+IVU有阳性发现,必要时可以选择CT或MRI进一步明确诊断[11]。(四)治疗复杂性尿路感染的治疗方案取决于疾病的严重程度。除了抗菌药物治疗外,还需要纠正泌尿系的解剖或功能异常以及治疗合并的其他潜在性疾病,若有必要,还需营养支持治疗。如果病情较严重,通常需要住院治疗[1]。1.抗菌药物治疗 为了避免细菌产生耐药性,推荐根据尿培养和药敏试验结果选择敏感抗菌药物。用于培养的检验标本必须在治疗开始之前获得[12]。只有患者病情危重,才考虑行经验性的抗菌药物治疗[12]。抗菌药物的经验性治疗需根据临床反应和尿培养结果随时进行修正(表2)。对于多数有症状的复杂性UTI患者,通常口服抗菌药物即可以解决;但若患者由于胃肠功能受损、血流动力学不稳定而不能口服,或者病原体对口服途径有抵制时推荐胃肠外途径用药[12]。对于复杂性UTI患者不推荐预防性应用抗菌药物防止尿路感染复发[12]。一般推荐治疗7~14天,疗程与潜在疾病的治疗密切相关。伴有下尿路症状的患者治疗时间通常为7天,有上尿路症状或脓毒症患者通常为14天。根据临床情况,疗程有时需延长至21天。对于长期留置导尿管或尿路支架管的患者,应尽量缩短治疗时间,以避免细菌耐药[1,12]。复杂性尿路感染的经验治疗,需要了解可能病原体的菌谱和当地细菌耐药性的流行状况,并评估泌尿系解剖功能异常和潜在疾病的严重程度(包括肾脏功能评价)。推荐应用主要经肾脏排泄的氟喹诺酮类,因为这类药物抗菌谱广,涵盖了大部分常见病原体,而且在尿液和泌尿生殖组织中均可达到较高的药物浓度。氟喹诺酮可口服和胃肠外给药。也可选择氨基青霉素加BLI、2代或3a代头孢菌素、或者氨基糖苷类(胃肠外治疗)。一项前瞻性随机试验表明,厄他培南(一种新的1代注射用碳青霉烯类抗菌药物)同头孢曲松一样有效[1,13]。如果初始治疗失败,微生物学检查结果尚未报告,或者作为临床严重感染的初始治疗,则须改用亦能有效针对假单胞菌的抗菌药物,如氟喹诺酮(如果未被用于初始治疗)、酰氨基青霉素(哌拉西林)加BLI、3b代头孢菌素或碳青霉烯类抗菌药物,最后联用氨基糖苷类。同样,由于尿脓毒症的危险较高,对那些在专门机构或住院治疗的重症尿路感染患者的经验治疗须包括静脉内给予抗假单胞菌药[1,14]。表2 经验治疗的抗菌药物选择[1]推荐用于初始经验治疗的抗菌药物 氟喹诺酮 氨基青霉素加BLI 头孢菌素(2代或3a代) 氨基糖苷类推荐用于初始治疗失败后或严重病例经验治疗的抗菌药物 氟喹诺酮(如果未被用于初始治疗) 脲基青霉素(哌拉西林)加BLI 头孢菌素(3b代) 碳青霉烯类抗菌药物 联合治疗:——氨基糖苷类+ BLI——氨基糖苷类+氟喹诺酮不推荐用于经验治疗的抗菌药物 氨基青霉素,如阿莫西林,氨苄西林 甲氧苄啶-磺胺甲基异噁唑(仅用于病原体的药敏已知时) 磷霉素氨丁三醇BLI =β-内酰胺抑制剂2.尿路结石相关的复杂性尿路感染 如果结石或感染病灶残留,结石将会生长,故需要彻底清除结石,同时给予足够的抗菌药物治疗。根除感染将可能消除鸟粪石的生长。如果不能完全清除结石,则应该考虑长期的抗菌药物治疗[1]。3.导管相关的复杂性尿路感染见相关章节。4.脊髓损伤患者的复杂性尿路感染 这些患者即使进行间歇性导尿,无症状菌尿一般不必进行治疗。有关脊髓损伤患者的有症状尿路感染的治疗,只有少数研究对最合适抗菌药物和最适当疗程进行了探讨。目前通常治疗7~10天。对此类患者,没有哪种或哪类抗菌药物特别优越[1]。5.糖尿病患者的复杂性尿路感染 糖尿病患者首先要控制血糖[6]。对此类患者的无症状菌尿是否需要治疗以及对有症状的尿路感染长期抗菌药物治疗是否优于2周治疗目前还不明确[12]。为了预防糖尿病患者有症状尿路感染的严重后果,文献报道对于能行走的糖尿病患者的无症状菌尿、既往有尿路感染发热史以及合并其他疾病的需进行治疗[11,12,15],治疗方案与那些非复杂性肾盂肾炎患者相同[7]。糖尿病患者上尿路感染可引起肾乳头坏死,并发急性上尿路机械性梗阻,造成急性肾盂肾炎并通过血行在肾内播散,需要急诊行逆行或顺行引流[11]。6.治疗后的随访 复杂性尿路感染含有耐药细菌的可能性较大是本病的另一个特点,这是复杂性尿路感染患者易于复发的原因之一[16]。如果泌尿系解剖功能异常或潜在性疾病不能得到纠正,则尿路感染必然复发。为此,必须在治疗结束的前、后行细菌培养和药敏试验[1]。推荐意见:1.复杂性尿路感染是指尿路感染伴有增加获得感染或者治疗失败风险的疾病。诊断标准有2条:尿培养阳性以及尿路感染潜在诱发因素。2.复杂性尿路感染的诊断,除了需行病史采集、体格检查外,还必须行尿常规以及中段尿细菌培养检查,必要时还可以行血液以及影像学检查。3.复杂性尿路感染的治疗方案,除了根据尿培养和药敏试验结果选择敏感抗菌药物治疗外,还需要纠正泌尿系的解剖或功能异常以及治疗合并的其他潜在性疾病。4.如需要经验治疗,推荐应用氟喹诺酮类,也可选择氨基青霉素加BLI、2代或3a代头孢菌素、或者氨基糖苷类(胃肠外治疗)。 如果初始治疗失败,或者作为临床严重感染的初始治疗,则须改用亦能有效针对假单胞菌的抗菌药物,如氟喹诺酮(如果未被用于初始治疗)、酰氨基青霉素(哌拉西林)加BLI、3b代头孢菌素、碳青霉烯类、氨基糖苷类+BLI、氨基糖苷类+氟喹诺酮。4.治疗时间通常为7 -14天,病情需要需延长到21天。并且治疗结束后5-9天及4-6周必须进行尿培养和药敏试验。三、导管相关的尿路感染(一)流行病学和相关背景院内感染一直是医疗工作中的重点,尿路感染是最常见的院内感染,特别是当膀胱置入导管时。将近25%的住院患者由于各种原因曾在医院内进行过导尿。在泌尿外科及手术后的患者中,有40%的医院内感染发生在泌尿系统,而其中的80%与留置导尿管有关[1-5]。在20世纪20年代,Foley引入了自留(self-retaining)导尿管。开始时导尿引流系统是开放式的,到留管第四天时菌尿已普遍存在了。随着塑胶技术和适宜的托囊的引入和发展,封闭的导管系统引入临床。菌尿的形成被推迟了,但留置30天后仍会普遍出现[1,6,7]。没有明确证据显示留置导尿管可明显导致重症或死亡的情况。导管相关感染是低死亡风险的,甚至在老龄患者中也是如此[8-11]。医院内导尿管相关菌血症的研究显示由此导致的死亡率在9%~13%之间[12,13]。(二)发病机制在一般情况下,泌尿系统有一定的防御能力[14]。当泌尿系统插入导管后,导管本身可损害许多正常的防御机制:可使正常情况下相对无菌的膀胱内环境与外环境相通,微生物可沿着导管的内外表面上行[16];在导尿的状态下,通常有尿液在膀胱或导管内存留,这有利于细菌的增殖[17];如果导管发生阻塞,引起膀胱过度膨胀,可使膀胱黏膜损伤和缺血,有利于细菌入侵;导管本身也可通过机械性地破坏和激发炎症反应损伤膀胱黏膜[15,18]。生物膜的形成和导管结壳可使细菌对机体的防御以及药物的治疗有较强的抵抗能力,使病原体不易消除而产生持续性菌尿。1.插入导尿管时 由于尿道口附近和外周有细菌存在,插入导尿管时会有一定数量的细菌进入泌尿系统,但由于进入泌尿系的数量相对较少,通常情况下毒力不强,而且人体有一定的防御能力,因此在健康人中一般不会有后果。在间歇性清洁导尿的患者中,插入导尿管时带入的病菌,可能是患者菌尿的原因 [19,20]。2.插入导尿管后 长期留置的导尿管有助于在导管和尿道粘膜间之间形成松散的粘液鞘。此种结构可为细菌的入侵和穿入提供有利的环境,女性患者阴道前庭被污染的可能性较大,并且尿道长度较短,这可能是多数女性留管患者中产生菌尿的主要原因之一[21,22]。在男性留置尿管的患者中,占主导地位的途径是病原体通过导管的管腔和尿液收集系统逆行传播,即上行感染[6]。引流袋的流出孔处于被污染的状态,因排放尿液而规律的开放集尿袋流出孔,以及因冲洗膀胱或其他原因经常开放导尿管与集尿袋的连接点将使细菌进入泌尿系统的可能性增加。3.生物膜感染 插入导管后,尿中的物质沉积成薄膜(蛋白质、电解质和其他有机物),此膜可以使导管的任何抗粘着特性失去作用。细菌附着于其表面,随后出现细菌细胞的分化并且分泌细胞外基质,通过细胞与细胞间的信号传递指引形成松散的三维结构,即生物膜。其中的微生物相互之间联系,在功能上成为一个整体,有利于细菌生存,对机械性清除具有抵抗作用[23,24,85,86,90]。在经导尿管取尿和同时经耻骨上膀胱穿刺获得的尿中,前者所发现的菌株有1/4未出现在后者的样品中,这提示一些微生物仅寄居于导管上[25]。4.结壳作用 插入导管后,特别是当产尿素酶的细菌粘附以后,逐渐形成导管的结壳。结壳后的尿管可以产生引流不畅和阻塞,可加重和促进导管相关感染的进展。结壳的导管对周围组织有机械性的损伤作用,削弱了人体的防御能力。结壳作用受留管时间、导管材质、患者自身情况的影响,不同患者形成明显导管结壳的时间差异可以很大。(三)导管的使用方式与泌尿系感染通常尿液引流的方式有如下几种:一次性导尿、短期留管、长期留管、间歇导尿、耻骨上引流、阴茎套引流。在导管相关菌尿的形成中,主要风险因素是留管的持续时间[19,20,26-28]。对于留置尿管的患者,每天菌尿形成的发生率为3%~10%[5,29,90]。因此,到第30天绝大多数的患者将有菌尿出现,带管超过28天的患者中可有50%的患者经历复发的导管结壳(recurrent encrustation)和导管阻塞[30-33]。多数文献认为短期留管时间为7天以内,超过28~30天为长期留管。1.一次性导尿 一次性导尿菌尿发生于1%~5%的患者[5,7,34]。在女性患者、尿潴留的患者、围产期导尿、前列腺梗阻、糖尿病、虚弱患者和老年患者中危险性增加[35]。2.短期留管 大多数短期置管相关菌尿由单一病菌引起,15%可能是多病菌引起[36],表现为院内的流行菌株或社区环境菌株。最常见的菌种为大肠埃希菌[84,90],其余为铜绿假单胞菌、肺炎克雷白杆菌、奇异变形杆菌、表皮葡萄球菌、肠球菌[7,34]。有器械检查或内镜手术的置管的患者中(例如TURP)菌尿的发生显著增高[37]。3.长期留管 尽管长期留管的患者普遍有菌尿发生,但因上行感染或菌血症而产生症状的情况非常少见。如果留管的患者发出现发热,查明是否存在其他原因特别重要。长期留管患者中,至少有一种菌株的菌尿是普遍存在的情况,大多数患者受二种或以上的菌株感染[38,39]。多菌株菌感染可达95%。最常见的感染微生物是仍是大肠埃希菌,其他相关的菌株包括假单胞菌属、摩根氏菌属、不动杆菌属[7,34,40,90]。少见的是斯氏普罗威登斯菌[38,40]。长期带管的患者每月尿培养显示菌株经常变换,无论是否应用抗菌药物[41]。4.间歇导尿 女性患者中应用较多。每次插管大约1%~3%获得菌尿,到第三周时菌尿普遍存在[42-45]。从临床经验上来说,在间歇导尿患者中,尿道周围感染、发热事件、结石和肾功能恶化应比永久留置尿管的患者更少见,但没有设计良好的对照研究证实这一点。清洁间歇导尿与消毒间歇导尿两者发生的症状性尿路感染之间没有区别,而清洁间歇导尿相对较为方便且费用较低[46,88]。5.耻骨上引流 在手术后短期留管的患者中,耻骨上(膀胱造瘘)导尿与经尿道留管在尿路感染的发生情况上没有区别。对于长期置管者,可能与低菌尿发生有关,目前缺乏有说服力的随机对照研究证明其在预防导管相关感染上更具优势。由于造瘘口位于患者下腹部,进行护理和清洁不甚方便。对于男性患者,耻骨上留管可减少经尿道插管的其他并发症,如尿道狭窄、生殖道继发感染等,患者耐受性较好[47-51]。6.阴茎套引流 其不利的是可发生皮肤浸渍和溃疡。有利的一点是,与长期尿道导尿相比,阴茎套引流菌尿发生率更低[33,52,91]。采用阴茎套引流的患者推荐每日更换阴茎套引流管[92](四)导管相关尿路感染的诊断导管相关尿路感染属于泌尿系感染的一个特殊情况,因此,一些相关的诊断指标可以采用,如尿培养菌尿的诊断标准,脓尿的标准等。但下述情况应加以区别和重视。1.关于症状和体征 超过90%的院内导尿管相关感染菌尿是无症状的,无法通过症状确定感染情况[53]。有症状的感染中常见的症状是发热[90]。如果有上尿路感染或男性生殖系感染,可有相应的临床症状和体征表现。长期带管的患者往往情况较为复杂,出现发热反应,其原因不一定来于泌尿系,应结合其他指标进行综合判定,如进行血培养等,如果泌尿道中的菌株在血培养结果中出现,可以佐证菌血症来自于泌尿道。2.菌尿和脓尿 菌尿和脓尿的水平及发展趋势对将发展为有症状尿路感染的预测作用较差。不推荐单纯根据菌尿和脓尿的情况对可能发生的有症状感染进行预测[54,55]。3.关于尿样的采集 从较长时间带尿管的导管内取尿进行培养与新插入导尿管或耻骨上取尿培养相比,前者无论从微生物的种类和数量上均高于后者。在收集尿样前更换导管可以避免培养结果假象的出现[53-58]。另外,在送检尿样时,如有必要,应通知检验部门,该尿样取自留置尿管患者,因为长期留管患者尿液中的细数量和种类可能较多,与检验部门沟通,以便用适当的方式进行培养和检测,防止误判为污染。(五)导管相关感染的治疗1.无症状菌尿的治疗 大多数的无症状菌尿不推荐使用抗菌药物治疗,因为无症状菌尿引起并发症的风险较低,用抗菌药物治疗不能阻止无症状菌尿的复发,并且可以促进体内的菌株产生耐药性。在一些例外情况下仍推荐进行适当治疗,根据具体情况应用适当抗菌药物[7,35,59-61] 。(1)为治疗单位内由特别有毒力的微生物造成的院内感染,而作为控制性治疗方案的一部分;(2)具有出现严重并发感染风险的患者(如粒细胞减少症、免疫抑制等);(3)泌尿系手术的患者;(4患者由引起高菌血症发生率的菌株感染,例如粘质沙雷氏菌。通常情况下,移除导管后,泌尿道将自动清除细菌[61,62]。但是年龄较大的女性可能需要短期治疗,因为这些患者的菌尿可能不能自动清除[63]。上述例外情况主要是为了预防菌血症等的并发症的发生,并不在于根除无症状菌尿。若上述前提不存在,应参照一般情况处理,不推荐无根据地长期应用抗菌药物。2.有症状感染的治疗 当确诊为有症状的导管相关感染后,应进行药物治疗。(1)关于导管的处理:推荐在取尿样培养前及应用抗菌药物治疗前更换留置时间超过7天的导管[57,80,93,94]。因为除了尿液中存在细菌外,细菌可隐藏在导管内外的生物膜内,导管的移除推荐作为治疗的一部分[57,58]。如没有必要继续留置导管,应不再插管。如有必要继续应用导管引流,可更换新导管或采用其他方式,如阴茎套引流、耻骨上引流等,应根据患者具体情况和依从性选用适当的方式。(2)关于抗菌药物的应用:在给予任何抗菌药物疗之前,应首先进行尿培养[57,58]。症状较轻者可选择口服用药,如果患者不能从消化道给药也可采用肠道外途径。病情较重、发热的带管患者,特别是血培养阳性者,应该采用非肠道途径给药。初始选择可采用经验用药,根据所在医院导管相关感染经常出现的菌株和敏感性选择,通常可给以广谱抗菌药物。当得到尿培养的结果后,应当根据病原体对药物的敏感性进行调整。在用药后48~72小时应对治疗情况进行评价,如果患者症状很快消失,通常治疗5~7天是足够的;症状较重的患者通常治疗需要10~14天[7,63,90]。偶尔尿培养可显示念珠菌感染,通常是没有症状且不治而愈。如果有证据显示是由该菌引起的复杂感染,全身抗真菌治疗可能是其适应证[64,65]。不推荐长期无根据使用抗菌药物治疗[7,90]。(六)导管相关感染的预防对于短期留管的患者,最佳的方式是尽早移除导管。对于长期留管的患者,主要目的是预防有症状感染的出现,目前没有有效的手段预防性消除长期留管患者的菌尿发生。1. 推荐采用封闭引流系统。封闭系统可延迟菌尿的出现[66,90]。2. 严格执行导管引流的适应证和拔除指征,尽量减少不必要的插管和不适当的长期留管[67-70, 89]。3.如果因病情原因导尿管不能移除,除定期更换导管外,推荐耻骨上引流(男性)和间歇导尿,男性患者采用耻骨上引流可减少尿道狭窄及生殖道感染的可能[47,71-72]。对于没有出口梗阻的男性患者推荐阴茎套引流[33,52,91]。上述方式可能与降低菌尿发生率有关,这几种方案各有利弊,可根据具体情况选用,详见导管使用方式与泌尿系感染部分。4.导管材质的选择 局部宿主炎症反应和组织坏死在使用自然橡胶时最重,乳胶其次,硅酮胶最小[73]。乳胶导管价廉,但可能发生刺激和过敏反应[31]。硅酮胶与乳胶相比不易结壳。特氟隆(聚四氟乙烯)或由硅酮被衣的乳胶管仍易于产生导管结壳[74-79]。与乳胶管相比,硅酮胶导管较为舒适[84],可作为长期留管的一个较好的选择。含银合金导尿管可以明显减少无症状菌尿的发生,但仅限于一周以内,因此在某些情况下可以考虑使用[95]。5.导管相关的管理 良好的导管管理和护理无疑是有益的。留置导管应在无菌的环境下进行;操作中使用足够的润剂和尽可能小号的导管使尿道损伤减至最小[7,79,81];应常规使用封闭引流;推荐对留管的患者给予充分的液体来确保足够的尿流。更换导管的时间长短尚无定论[90],留置时间不应长于生产商推荐的时限(如果有)。从导管相关感染机制上来说,更换较长时间留置的尿管理论上可能获益,但更换尿管本身对泌尿道是损伤性操作,并且可能带来外源性细菌植入,过于频繁更换导管不一定有益。通常的作法是根据患者的耐受情况确定留管时间间隔:如出现有症状感染、导管破损、导管结壳或引流不畅等情况均更换;在使用高剂量广谱非肠道给药的抗菌药物的情况下导管应经常更换;当患者发热,不能排除来源于泌尿道的有症状感染时,应更换导管并进行尿培养等相关检查。6.对导尿管、尿道或集尿袋应用抗菌药物不能预防菌血症的发生,故不推荐。7. 有关膀胱冲洗的观点 对长期留管患者,每日用生理盐水冲洗膀胱不能降低菌尿患者的发热事件[82,87]。反复冲洗可使密闭的引流系统反复开放,增加外源性病原体的进入机会;长期留管的患者有生物膜形成,生物膜有较强的抗机械冲洗能力。因此,对于长期留管的患者不推荐进行膀胱冲洗[90]。推荐意见:1. 推荐采用封闭尿液引流系统。封闭系统可延迟菌尿的出现。2. 不推荐对长期留置导尿管的患者进行膀胱或尿液引流系统冲洗。3. 对导尿管、尿道或集尿袋应用抗菌药物不能预防菌血症的发生,故不推荐。4. 无症状菌尿引起并发症的风险较低,用抗菌药物治疗不能预防和阻止无症状菌尿,除一些特殊情况外,不推荐抗菌治疗。5. 长期留管患者,推荐在取尿样培养前及应用抗菌药物治疗前更换导管。.四、尿脓毒血症(一)定义尿脓毒血症即由于尿路感染引起的脓毒血症。当尿路感染出现临床感染症状并且伴有全身炎症反应征象(发热或体温降低,白细胞升高或降低,心动过速,呼吸急促)即可诊断为尿脓毒血症[1,2]。(二)流行病学脓毒血症男性多于女性[3]。大部分严重脓毒血症是由肺(50%)和腹部感染(24%)引起,尿路感染只占5%[4]。近年来由于诊治手段的提高,脓毒血症的死亡率下降了(1995—2000年,院内死亡率由27.8%下降至17.9%)[5]。但严重脓毒血症的死亡率高达20%~40%[13],特殊人群尿脓毒血症的死亡率高达25%~60%[6]。尿脓毒症主要是革兰氏阴性菌,但真菌引起的脓毒症比率逐渐上升了。(三)临床表现包括临床症状、体格检查、超声和放射学诊断以及实验室检查。尿脓毒症可有3类临床表现[1,7]:1.尿路感染的临床表现,如尿频、尿急、尿痛,腰痛,脓尿等。2.伴随的其他潜在疾病的临床表现,如糖尿病。3.感染性休克的临床表现:早期:寒战、体温骤升或骤降,脉搏有力,心跳加快,、血压正常或稍偏低,脉差小,皮肤湿暖,周围毛细血管扩张,唇轻度发绀、呼吸深而快、尿量减少;中期:低血压和酸中毒,呼吸浅快,心率快,心音低钝,烦躁不安、嗜睡。晚期:血压持续偏低或测不出,可发生弥漫性血管内凝血,表现为皮肤、粘膜和内脏出血,常同时出现肺、肾、心、肝、脑等多器官功能损害、衰竭。(四)诊断尿路感染作为临床感染的一种形式,按照局部或者全身扩散的程度分为菌尿、菌血症、脓毒血症、严重脓毒血症和感染性休克。尿脓毒血症是这个连续性临床过程中的一个阶段。尿脓毒血症的早期诊断及治疗对阻止疾病的进展和降低死亡率起着关键的作用[8]。临床感染各个阶段的诊断标准见表3。表3 感染性休克和脓毒血症的临床诊断标准[1-2,9-11]疾病标准感染人体正常无菌部位出现细菌,通常伴有宿主的炎症反应(但不是必须的)菌血症通过培养证实血液内有细菌存在,可能是暂时性的全身炎症反应综合征(SIRS)对各种不同临床损伤的反应,可能是由感染,也可能是非感染引起(如烧伤、胰腺炎)。全身反应须具备以下2个或2个以上条件:体温>38℃或<36℃心率>90次/分钟呼吸频率>20次/分钟或PaCO2<32mmHg(<4.3kPa)外周血白细胞计数>12×109/L或<4×109/L或未成熟细胞≥10%脓毒血症由于感染而导致炎症过程激活低血压无其他原因引起的收缩压<90mmHg或较基础血压下降>40mmHg严重脓毒血症脓毒血症合并器官功能障碍、血流灌注不足或低血压(血流灌注不足和灌注异常可以包括但并不仅限于乳酸中毒、少尿或急性神智改变)感染性休克在补液充足的情况下,脓毒血症合并低血压、血流灌注异常(可以包括但并不仅限于乳酸中毒、少尿或急性神智改变),血流灌注异常的患者若使用升压药或者收缩血管的药物,低血压被纠正,但是仍然存在组织器官灌注异常。难治性感染性休克感染性休克持续时间超过1小时以及对输液和药物介入治疗无反应当尿路感染出现临床感染症状并且伴有全身炎症反应征象(SIRS)即可诊断为尿脓毒血症。1.病史采集(推荐) 尿脓毒血症的病史采集包括:①尿路感染症状;②休克的症状;③泌尿系解剖功能障碍和/或伴随潜在疾病的症状;④先前的抗菌药物治疗史。2.体格检查(推荐)(1)生命体征的检查:包括神智、体温、血压、脉搏、呼吸、氧饱和度、尿量等。如果患者有低血容量表现,可能是心肌功能障碍的前兆,如出现低血压、血管收缩和外周性发绀,可能已是脓毒血症的晚期[1,2]。(2)泌尿生殖系统检查:包括泌尿外生殖器、腹部和肾区的体检,必须进行直肠指检以排除急性前列腺炎[2]。3.辅助检查(1)尿常规(推荐)(2)微生物标本的培养及药敏试验(推荐) 一旦怀疑尿脓毒血症,应立即完成尿液、血液、分泌物、组织液和脓液的微生物标本留样,并及时送检行培养及药敏试验。然后再开始抗菌药物的治疗[2,11]。1. (3)血液检查(推荐) 包括血常规、血生化、肝功能、C反应蛋白(CRP)检查。若怀疑伴有肾功能不全、糖尿病、免疫缺陷等潜在性疾病,必须进行相关的血液学检查。必要时还需进行血气分析、出凝血检查[2,11]。(4)影像学检查(可选) 如果尿脓毒血症还未确诊,应进行泌尿生殖系统的超声检查,包括前列腺的超声检查以排除前列腺脓肿。可以根据情况进一步行泌尿生殖系统的放射学检查(如CT扫描和尿路造影),以确诊有无合并其他因素[1-2,11]。五、尿脓毒血症的治疗脓毒血症、严重脓毒血症和感染性休克是一个连续的临床过程。与其他脓毒血症一样,影响尿脓毒血症预后的一个关键在于患者能否得到早期的诊断和治疗。推荐对尿脓毒血症患者监测血压、心跳、尿量、呼吸、氧饱和度、中心静脉压等[2,10-12]。尿脓毒血症的治疗需去除感染灶和提高器官的灌注水平,需要联合治疗感染的原因(梗阻)、充分的生命支持治疗以及合适的抗菌药物治疗[2,7-12]。因此,推荐泌尿外科医生和重症监护专家以及感染性疾病专家合作来管理病人。治疗包含以下4个基本策略:1.复苏、支持治疗(稳定血压和维持呼吸通畅)(推荐)[2,7-13] 如果怀疑为脓毒血症,必须在早期(即脓毒血症诱发低血压1小时内)进行复苏、支持治疗。通畅气道、维持呼吸、提高灌注,必要时可机械通气。维持水、电解质平衡是治疗尿脓毒血症患者的重要一部分,特别是当病情进展到感染性休克阶段。早期抗休克治疗被证实能降低死亡率。扩容和血管加压药的治疗对结果有重要的影响。疾病早期采取适当的措施,通过输液、稳定动脉压、提供足够的氧气输送能力的联合治疗,来维持充分的组织灌注和氧输送,是相当有效的。(1)扩容的标准:中心静脉压达到8~12mmHg,尿量0.5ml/(kg·h)以上,以及65mmHg≤平均血压≤90mmHg。(2)如果平均血压不能到达65~90mmHg,应该应用血管活性物质。(3)氧输送达到中心静脉血氧饱和度≥70%。(4)如果中心静脉血氧饱和度不能达到≥70%,应该输红细胞使红细胞压积≥30%。2.抗菌药物治疗(脓毒血症诱发低血压1小时内)(推荐) 抗菌药物是治疗严重尿路感染患者最重要的药物[14]。对于感染性休克和严重尿路感染患者,早期(即脓毒血症诱发低血压1小时内)合理地应用抗菌药物能显著提高存活率[2,10-12]。抗菌药物的经验性治疗须遵循以下几个准则[15]:预计的致病细菌,区域内的细菌耐药率和患者个体情况。抗菌药物的经验性治疗需采用广谱抗菌药物,随后根据细菌培养结果进行调整。 一旦怀疑尿脓毒血症,在留取标本后,应立即进行静脉途径经验性的抗菌药物治疗。如患者是社区感染,大肠埃希菌和其他肠杆菌科可能是主要的病原体,可以选用第三代头孢菌素或哌拉西林/他唑巴坦。但在携带超广谱β内酰胺酶(ESBL)肠杆菌科和耐氟喹诺酮大肠埃希菌的高发地区,初始经验治疗需联合氨基糖甙类或碳青霉烯类抗菌药物。对于院内尿路感染引起的继发性尿脓毒症患者(尤其是泌尿外科介入操作以后或长期留置导尿管者),如果治疗没有或者只有部分反应,应使用抗假单胞菌的第三代头孢菌素或哌拉西林/他唑巴坦,联合氨基糖甙类或碳青霉烯类抗菌药物,可能覆盖包括多重耐药细菌在内的大部分细菌[1,2]。3.控制合并因素(推荐) 如果合并因素与治疗有关,应该马上控制和/或去除这些因素[1-2,12]。控制合并因素应尽可能采用创伤小的方法,待患者全身状况改善后,再彻底去除合并因素。这个过程通常分2期进行:(1)首先采取微创治疗手段(如置入膀胱引流管,双J管或经皮肾穿刺造瘘)控制合并因素。(2)尿脓毒血症症状缓减后,应用合适的方法完全去除合并因素。对泌尿道的任何梗阻进行引流和去除异物,例如导尿管和结石,操作本身即能去除患者的症状并使患者恢复。这是治疗策略中的关键措施。4. 特殊治疗(可选) 对脑垂体-肾上腺皮质轴功能相对不足的患者应用氢化可的松是有益的,但对剂量的多少尚有争议[16]。应用胰岛素严密控制血糖,也能降低死亡率[17]。当出现2≥个以上器官功能障碍,可应用重组激活蛋白C(dotrecogin-α),该药用于治疗严重的脓毒血症,病情越重越有效[18]。推荐意见:1.当尿路感染出现临床感染症状并且伴有全身炎症反应征象(发热或体温降低,白细胞升高或降低,心动过速,呼吸急促)即可诊断为尿脓毒血症。2.尿脓毒血症是菌尿、菌血症、脓毒血症、严重脓毒血症和感染性休克这个连续性临床过程中的一个阶段,死亡率很高。3.尿脓毒血症的诊断,需行病史采集、生命体征以及泌尿生殖系统检查,还需行尿常规、微生物标本的培养及药敏试验和血液检查,必要时可行影像学检查。4.尿脓毒血症的早期诊断及治疗对阻止疾病的进展和降低死亡率起着关键的作用。推荐对尿脓毒血症患者监测血压、心跳、尿量、呼吸、氧饱和度、中心静脉压等。治疗包含以下4个基本策略:(1)复苏、支持治疗(稳定血压和维持呼吸通畅)。(2)抗菌药物治疗(脓毒血症诱发低血压1小时内)。(3)控制和去除合并因素。(4)脓毒血症的特殊治疗(肾上腺皮质功能相对不足的患者可应用氢化可的松,严重的脓毒血症患者可应用重组激活蛋白C)。第一部分 特殊情况下的抗菌药物应用特殊情况下的抗菌药物应用包括妊娠期患者、肝肾功能不全患者及糖尿病患者在发生泌尿和男生殖系感染时的抗菌药物应用指导。一、妊娠期患者抗菌药物的应用妊娠期由于膀胱受子宫压迫、输尿管扩张、肾脏增大充血、尿路平滑肌松弛、肾血流量及肾小球滤过率增加、残余尿增多等解剖和生理变化,女性尿路感染的发病率增高。主要表现为无症状菌尿、急性膀胱炎和急性肾盂肾炎三种类型。妊娠期尿路感染使得低出生体重儿、早产和新生儿死亡的发生率明显增高[1]。1.各型妊娠期尿路感染的特点和药物治疗(1)无症状菌尿妊娠期无症状菌尿的发生率为4-7%[2],其中20-40%会进展为肾盂肾炎,及时的治疗会减低发生肾盂肾炎和低出生体重儿的风险[3,4,5]。美国感染疾病协会推荐在妊娠早期行尿培养检查,若结果阳性应及时治疗[6]。推荐根据药敏试验结果给予3-5天抗菌药物治疗,常用药物为呋喃妥因、或阿莫西林、或阿莫西林+克拉维酸、或磷霉素(单剂应用),治疗后应再行尿培养检查了解治疗效果[7]。(2)急性膀胱炎妊娠期有症状的尿路感染主要表现为急性膀胱炎。推荐根据尿培养和药敏试验结果给予3-5天抗菌药物治疗[7],如果来不及等待药敏试验结果可给予二代头孢菌素、或三代头孢菌素[8]、或阿莫西林[1]、或呋喃妥因[1]、或磷霉素(单剂应用)[7]治疗。治疗后应再行尿培养检查了解治疗效果[7]。若反复发作急性膀胱炎推荐每日睡前口服头孢呋辛125-250mg或呋喃妥因50mg直至产褥期,以预防复发[1]。(3)急性肾盂肾炎妊娠期急性肾盂肾炎的发生率为1-4%[9],多发生于妊娠后期。推荐首先根据尿培养或血培养及药敏试验结果给予抗菌药物静脉输液治疗,如果来不及等待药敏试验结果可选择头孢曲松、或氨曲南、或哌拉西林+他唑巴坦、或头孢吡肟、或亚胺培南+西司他丁
尿路结石是常见疾病之一,复发率高。结石形成因素包括尿液中钙、草酸、等尿酸等形成结石的物质排出量增加,尿酸性减低,尿量减少,尿中抑制晶体形成物质含量减少,解剖结构异常如尿路梗阻导致尿路感染、钙盐沉积等。肾结石可进入肾盂或输尿管,当结石阻塞肾盂输尿管连接处或输尿管时,可引起急性完全性梗阻或慢性不完全性梗阻,前者在及时解除梗阻后可无肾脏损害。慢性不完全性梗阻导致肾积水,使肾实质逐渐受损而影响肾功能。 尿路结石的检查诊断方法有:B超检查,可以发现2mm以上X线阳性及阴性结石。尿路X线片可以发现90%左右X线阳性结石,能够大致地确定结石的位置、形态、大小和数量。静脉尿路造影可确定结石在尿路的位置,了解分侧肾脏的功能,确定肾积水程度。此外还有CT扫描、逆行或经皮肾穿刺造影、磁共振水成像等检查。常规检查结石患者的血液分析、尿液分析和结石分析有助于对病情的全面了解。 一般来说对于结石直径小于0.6cm,结石表面光滑,结石以下尿路无梗阻,结石未引起尿路完全梗阻,停留于局部少于2周,经皮肾镜、输尿管镜碎石及体外震波碎石术后的部分患者可以使用药物排石治疗。排石方法包括每日饮水2000~3000ml,配合中医中药、适度增加运动等。 对于输尿管结石的治疗,一般可选择体外冲击波碎石或输尿管镜下碎石取石术。对于与小于2cm的肾结石亦可选择体外冲击波碎石术,一般大于2cm的肾结石可考虑进行微创的经皮肾镜碎石取石术或开刀手术等。 尿路结石的预防,一般建议每天的液体摄入量在2.5~3.0L以上,使每天的尿量保持在2.0~2.5L以上。饮水的种类一般以草酸含量少的非奶制品液体为宜。维持饮食营养的综合平衡,避免其中某一种营养成分的过度摄入。限制饮食中草酸的摄入,如避免摄入过多菠菜、花生、大黄、红茶、杏仁等富含草酸的食物。限制钠盐、蛋白质的过量摄入,限制高嘌呤饮食,减少维生素C的摄入,增加粗粮及纤维素饮食,减轻体重等。 江门市中心医院泌尿外科目前拥有先进的X线定位和B超定位体外震波碎石机2台,开展微创输尿管镜下碎石取石术愈10余年历史,积累大量手术经验,碎石取石效果良好。微创经皮肾镜碎石取石术治疗巨大肾结石创伤小,术后恢复快,效果良好,如您的结石需要上述方式治疗可前来我院就诊治疗。 (本咨询内容仅供参考,具体病情请至医院详细诊疗为准。孙明)
一般来说,前列腺增生症发生在50岁以上老年患者,临床表现有: 1.进行性加重的排尿困难、尿频、夜尿次数增多、合并感染或结石可出现尿痛和尿急; 2.排尿时间延长、尿不成线、尿程极短、有时淋湿衣裤; 3.严重时可有尿淋沥、慢性尿潴留、急性完全尿潴留,尿失禁等; 4.长期排尿不畅,尿路梗阻可能导致肾积水、肾功能不全、肾性高血压等。 前列腺增生症的诊断要点有: 1.50岁以上中老年男性; 2.直肠指诊触及表面光滑、质地中等硬度、中央沟变浅或消失、长度和宽度都增大的前列腺; 3.超声波检查见前列腺体积和重量明显增大;尿流率检查见最大尿流率明显下降; 4.膀胱残余尿测定超过60毫升; 5.尿道膀胱镜检查可见增大的前列腺等。 前列腺增生的治疗按轻度、中度、重度三种不同程度可选择不同的治疗方式: 1.重度前列腺增生患者,特别是有合并症的患者,考虑手术治疗。常用手术方法有两类:一种是不开刀的经尿道前列腺切除术,一种是经开刀的前列腺切除手术。 2.中度前列腺增生出现排尿困难等症状,可以通过药物治疗,例如保列治、哈乐、植物型药物等,保列治持续服用6个月以上可缩小前列腺体积、改善症状,哈乐的作用机理是松弛尿道平滑肌,促使排尿变得通畅。 3.轻度前列腺增生如无明显症状,可以长期观察,可不需要立即治疗。
正常阴茎长度究竟是多少国内尚无统一标准。上海仁济医院王益鑫教授曾测定283名有正常生育力男性在非勃起情况下的阴茎长度和直径,从下腹壁耻骨面到阴茎头的阴茎长度范围为4~12厘米,而阴茎冠状沟下部的直径范围为2.1~3.2厘米。上海市计生所曾对900例新婚男性进行了测定,勃起状态下最大阴茎长度为16厘米,最小6厘米,平均11.6±1.7厘米;最大直径为5.2厘米, 最小2.2厘米,平均3.3±0.4厘米。 当然,阴茎长短粗细受身高、体格、激素水平、发育,以及测量时的充血程度不同等因素影响,测量结果因人而异差异较大。需要强调的是阴茎长短粗细和性功能、性生活满意度等并不呈完全正比例关系,只要有正常的勃起、夫妻双方满意的性生活,其实是不必在意阴茎长短粗细的。
早泄,目前的认为指阴茎虽能勃起,但在性交时当阴茎接触阴道或插入阴道后不足2分钟或抽动小于15次即射精。必须注意,性交时射精快慢无一定的标准,个体差异很大,即使同一个人在不同时期,不同状态下,射精快慢也可有很大变化。因此有正常性功能的男性在性交时偶尔出现射精过早,不应视为病态;只有经常射精过早,才视为早泄。药物治疗包括: 氟西汀20mg/d;帕罗西汀20mg/d;舍曲林 50mg/d;氯丙米嗪50mg/d;曲唑酮100mg/d;另外还有报道盐酸坦索罗辛、阿夫唑嗪、西地那非口服亦有一定效果。 其他辅助治疗: 1 在性交时,可以戴上避孕套,减轻性交刺激。 2 可以采用动-停法,即在快要射精时,或有射精紧迫感时,立即停止抽插。等射精紧迫感消失后,再继续。 3 在感觉快射精时,赶快用拇指压住冠状沟、阴茎根部处。深呼吸,待射精紧迫感消失。 4 如有包皮过长,行包皮环切术亦有一定帮助。 (本咨询内容仅供参考,具体病情请至医院详细诊疗为准)
前列腺是男性独有的器官,它的“状态”关系着男性一生的健康。统计表明,前列腺疾病成为了困扰男性人群最突出的疾病之一,超过50%的男性,一生中至少被前列腺炎困扰过一次。 为了解威胁前列腺的风险因素,英国《每日邮报》近日刊登了英国皇家萨里郡医院前列腺疾病专家克里斯托弗·伊登的研究,《生命时报》记者也就此采访了北京大学第一医院男科中心副主任医师张志超和南京军区总医院男科副主任医师商学军,共同总结出前列腺的十大危险因素,并提出实用的预防建议。危险因素一:长时间骑车。很多男性会选择骑车来锻炼身体,但是经常骑车也会给前列腺带来不利影响,身体与硬车座间发生的连续摩擦或震动,会破坏前列腺组织结构,造成损伤。专家建议,每次骑行不宜超过半小时,尤其是前列腺疾病患者,应该尽量避免骑车。散步、跑步、爬山、游泳等其他运动方式都有利于预防前列腺炎。危险因素二:超重。体重是影响前列腺健康的重要指数,超重越多,体内的睾丸素水平越高,就越容易诱发前列腺癌。此外,超重甚至会损坏自身的生殖系统健康,这是因为体重过大的人坐下来后,臀部和大腿内侧的肉都集中在私处,相当于给睾丸加热,而热的环境对生殖系统都有害处。因此,超重人群应积极参加锻炼,进行游泳等负重少的运动,减下多余赘肉。危险因素三:吃红肉。美国一项调查发现,经常吃红肉的人患前列腺癌的风险会增加12%,这是因为红肉中的饱和脂肪不利于前列腺健康。专家表示,被称为“前列腺健康之王”的西红柿含有番茄红素,这种超强的抗氧化剂,不仅能预防前列腺疾病的发生,还能加速前列腺的康复速度。鱼肉中的欧米伽3也会帮助降低前列腺疾病风险,可适当多吃。要注意的是,患前列腺炎症和增生的患者,应忌食辣椒,少吃生姜、葱、蒜、胡椒等刺激性食物,不宜过量食用牛羊肉、海鲜、咖啡、可乐、浓茶等。危险因素四:喝酒。美国弗莱德哈钦森癌症研究中心的一项研究发现,每天喝高浓度酒超过50克的人,患晚期前列腺癌的几率是不饮酒或饮酒少的人3倍多。专家提醒,长期过量饮酒,不但对消化系统、神经系统、代谢系统等有很大危害,还会刺激睾酮的分泌,进而影响前列腺液的分泌和排泄。因此,男性一定要适度喝酒,尤其是已患有前列腺炎症的人更应完全戒酒。危险因素五:久坐不运动。瑞典一项调查发现,相较于经常走动的人来说,长时间坐着办公的人患前列腺癌的风险会增加30%。专家表示,久坐让前列腺部位经常处于被压迫状态,更易诱发前列腺炎。因此,常年在办公室工作的人,每坐一个小时后应当站起来活动大约8到10分钟。此外,户外活动也必不可少,平时可以坚持快走。危险因素六:睡眠不好。冰岛大学的研究人员以2100多名67岁至96岁的男性为对象,研究睡眠对前列腺癌风险的影响。结果发现,睡眠不好的人罹患前列腺癌的风险,是没有睡眠问题者的1.6~2.1倍,睡眠问题包括难以入睡、夜间易醒、晨醒过早等。专家表示,睡眠不好,整个人体的抵抗力和免疫力都会下降,同时也让前列腺容易受到细菌的侵袭。如果经常熬夜与抽烟喝酒、上网、久坐等危险方式相加,危害会更大。危险因素七:吸烟。研究发现,吸烟者的前列腺疾病患病率比不吸烟者高1-2倍。这是因为烟草中含有的化合物多达1200余种,其中绝大多数对人体有害。专家表示,吸烟越多前列腺受危害越大。因此,不吸烟、早戒烟是保护前列腺并预防前列腺癌的最好方法。危险因素八:性生活不规律。一般来说,初次性生活发生年龄比较早,性生活过于频繁,纵欲过度或者长期禁欲,都会增加前列腺疾病的发病率。专家还提醒,射精前中断性交、体外排精、或频繁的自慰,都会使前列腺充血、肿胀,引起炎症。危险因素九:个儿太高。英国布里斯托尔大学的研究发现,个子矮的人与高他30公分的人相比,前者患前列腺癌的几率小19%。研究者表示,这并不意味着个子高增加了前列腺疾病的风险,而是提供了一种警示:个子高的人需更加留心前列腺健康,并定期体检。g危险因素十:遗传。研究发现,如果直系亲属或兄弟中有人患前列腺疾病,那么自己的患病几率会增加2~3倍,专家建议,在45岁以后,更要留心这种风险,最重要的就是定期进行前列腺检查。另外,受遗传因素影响的人,需要更加呵护自己的前列腺健康。诱发前列腺炎疾病的因素是什么?1、病原微生物感染:各种微生物如细菌、原虫、真菌、病毒等都可成为致前列腺炎的感染源,其中又以细菌为最常见,如淋球菌、非淋球菌等。2、各种不良情绪:焦虑、抑郁、恐惧。专家发现,50%的慢性非细菌性前列腺炎病人有焦虑、抑郁、恐惧、悲观等过度紧张的症状。而伴有疼痛及神经衰弱的前列腺病人常常过于夸大躯体的不适和疼痛,自觉症状往往大于实际病情。3、自身免疫性因素:过敏,研究表明,慢性前列腺炎与自身免疫因素有一定关系。有专家曾在一些关节炎病人的身上发现抗前列腺抗体的存在。这类病人往往是因先天或后天免疫缺陷而产生抗前列腺抗体,从而导致前列腺组织损伤。4、尿液刺激。医学上称尿液刺激为化学因素。据介绍,尿液中含有多种酸碱性化学物质,当病人局部神经内分泌失调,引起后尿道压力过高、前列腺管开口处损伤时,就会造成尿酸等刺激性化学物质返流进入前列腺内,诱发慢性前列腺炎。造成疾病的因素有很多种,这些复杂因素让治疗的难度加大。但是,不管是哪种因素和治疗难度有多大。患者都不可以放弃治疗或盲目治疗,一定要寻求相关专业的医生的治疗,这样才能确保治疗的可信度。而且,很多前列腺炎患者都是因为不注意平时的生活习惯而导致的。下面就来看看前列腺炎的护理有哪些方法。一、慢跑快走。可促进前列腺部位的血液和淋巴循环,因此,青壮年人每天慢跑或者快走20-30分钟对前列腺有保健作用。二、自我按摩。每日早晚按摩会阴100次,提肛、吸气100次,意守丹田后引气至会阴,收缩会阴10多次,会阴有热感即可。一般来说,按摩一个月后,症状会有好转。三、因地制宜、因人而宜地开展体锻。如做做工间体操、打打乒乓、打打拳等,不要在办公桌电脑前、驾驶座上久坐不动。最后专家提醒,男性朋友不妨学习一套“前列腺保健操”:第一,顺时针按揉小腹30下,然后按压小腹,有一个从下往上提的过程,重复30次。第二,用一块温热的湿毛巾,揉洗会阴部,揉3圈往上顶一下,持续一两分钟即可。第三,双手掌心摩擦后背的肾区,微微发热即可。第四,按摩脚后跟和脚底凹陷处,感觉发热即可。另外,在40摄氏度左右的水中坐浴15-20分钟,有利于缓解前列腺部位的不适。此外,可配合体疗开展食疗。由于微量元素可以增加前列腺的抗炎和抗癌作用,因此多食含锌食物如南瓜籽仁、花生仁、芝麻等,对防治前列腺疾病可能有一定效果。同时,要多喝开水,多吃新鲜水果、蔬菜,少吃高脂肪饮食,戒烟酒,少吃辛辣食品。
导致早泄的原因比较多(比如包皮过长、前列腺炎、去苏州、情绪紧张、心理问题等都会导致早泄),建议到医院确诊病因对症治疗。对于早泄的治疗:1、注意性交过程中伴侣之间的配合和感情的交流;2、男女双方学习掌握有关性知识,适当掌握性生活中的必要技巧;3、适当控制和降低抽动的幅度和速度,减少过强过频刺激;4、避免自慰等不良习惯.5、适当增加体育锻炼等,增强体质.